Vitamin D gegen Enzündungen

Vitamin D (Cholecalciferol hat vielfältige Wirkungen. Am bekanntesten ist die Förderung des Knochenaufbaus über eine Erhöhung der Calcium- und Phosphatresorption im Darm und eine Hemmung der Parathormonsynthese in den Nebenschilddrüsen (Parathormon aktiviert indirekt die knochenabbauenden Osteoklasten und erhöht so den Calciumspiegel im Blut). Von großer Bedeutung ist aber auch die Regulation der Immunabwehr durch Vitamin D. Aktive Makrophagen (Fresszellen) schütten Vitamin D aus, um sich zu bremsen. Die Ausschüttungen von entzündungsfördernden Signalstoffen (Entzündungsmediatoren) bleibt im Rahmen und eine überschiessende Immunantwort wird verhindert. Deshalb ist zuwenig Vitamin D ein Risikofaktor für chronische entzündliche (Autoimmun)Erkrankungen wie Arthritis, Asthma, Morbus Crohn, Diabetes und Multiple Sklerose. Vitamin D kontrolliert darüber hinaus auch das Wachstum und die Differenzierung der Zellen. Zusammen mit dem antientzündlichen Effekt ist dies wahrscheinlich der Grund für die vorbeugende Wirkung des Vitamin D gegen verschiedene Krebserkrankungen (Brust, Darm, Bauchspeicheldrüse, Blut, Niere, Eierstöcke). Interessanterweise spielen dabei ja tatsächlich sehr häufig chronisch entzündliche Vorerkrankungen eine wichtige Rolle in der Krankengeschichte, wie z.B. bei Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs!

 

Prof. Elena Goleva, Strukturmodell von Cholecalciferol (Vitamin D3) Quellen: National Jewish Health, Vitalstoff Journal (verändert)

Ein internationales Wissenschaftlerteam der National Jewish Health Stiftung (Denver, USA) um Elena Goleva hat nun den genauen Mechanismus der antientzündlichen Wirkung des Vitamin D entschlüsselt (Vitamin D Inhibits Monocyte/Macrophage Proinflammatory Cytokine Production by Targeting MAPK Phosphatase-1,Yong Zhang, Donald Y. M. Leung, Brittany N. Richers, Yusen Liu, Linda K. Remigio, David W. Riches and Elena Golev, The Journal of Immunology, 1. März 2012). Die Wissenschaftler gaben menschlichen Makrophagen ein Lipopolysaccharid (LPS) aus Bakterienzellwänden, welches eine Immunantwort auslöst. Die aktivierten Makrophagen schütteten Entzündungsmediatoren wie IL-6 (IL=Interleukin) und TNF-Alpha (TNF= Tumornekrosefaktor) aus. Zuvor hatten  die Makrophagen jedoch noch unterschiedliche Mengen an Vitamin D bekommen, wobei ein Teil  zu Vergleichszwecken nicht mit dem Vitamin versorgt wurde.
Die Makrophagen ohne oder mit wenig Vitamin D zeigten eine normale Immunantwort. Die Makrophagen mit einer höheren Dosis an Vitamin D schütteten jedoch nur wenig von den Entzündungsmediatoren IL-6 und TNF-Alpha aus. Sie zeigten eine deutlich reduzierte Immunantwort!

Makrophagen einer Maus. Eine davon hat Plasmaaustülpungen (Pseudopodien) ausgebildet um Fremdstoffe zu umfließen, aufzunehmen und zu “verdauen”. Quelle: Wikipedia

Vitamin D bindet an einen Rezeptor im Zellinneren (VDR) und der dabei entstandene Vitamin D - Rezeptor-Komplex (VDRC) bindet im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA (VDRE=Vitamin D Response Elements), wodurch verschiedene Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

Die Wissenschaftler entdeckten nun ein neues VDRE, das ein Gen (MPK1) für die Proteinbiosynthese des Enzyms MAPK (Mitogen Aktivierte Proteinkinase)-Phosphatase einschaltet. Kinasen sind Enzyme die andere Enzyme aktivieren, indem sie diese phosphorylieren, also eine Phosphatgruppe über eine energiereiche Bindung anhängen. MAPK ist an wichtigen Signalwegen der Steuerung des Zellwachstums (z.B. von Immunzellen über Mitogene, welche als Signalstoffe die Zellteilung anregen) und der Immunantwort über Entzündungsmediatoren (Interleukine, Cytokine, TNF usw.) beteiligt. Die Signalwege laufen von außerhalb nach innerhalb der Zelle, wobei ein Kinase-Enzym das jeweils nächste durch Phosphorylierung aktiviert (Reaktionskaskade). Den Anfang macht immer ein Signalstoff, der an einen Rezeptor in der Zellmembran bindet. Der Rezeptor verformt sich und aktiviert dann die erste Kinase des Signalwegs oder ist selber diese erste Kinase. Die MAPK-Phosphatase unterbricht alle diese Signalwege, denn sie spaltet die Phosphatgruppen wieder ab und deaktiviert dadurch die Kinasen.

Indem Vitamin D die Proteinsynthese der MAPK-Phosphatase über das Anschalten des Gens MPK1 anregt, wird der Signalweg für die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren teilweise unterbrochen und die Entzündungsreaktion heruntergefahren. Das erklärt die abgeschwächte Reaktion der Makrophagen auf das in den Experimenten zugesetzte bakterielle Lipopolysaccharid (LPS).

Das Anschalten des MPK1-Gens konnten die Wissenschaftler auch auf molekularer Ebene eindrucksvoll bestätigen. Im Bereich des Vitamin D Response Elements (VDRE) waren die Histonproteine der DNA verstärkt acetyliert, ein Zeichen für aktive Gene. Die DNA ist auf den Histonen aufgewickelt, wie ein Kabel um mehrere Spulen hintereinander. Ein Ablesen der Gene ist nur dann möglich, wenn die Wickelung der DNA durch die Acetylierung der Histone gelockert ist. Eine weitere Bestätigung lieferte die Untersuchung mit Makrophagen aus dem Knochenmark von Mäusen. Bei speziell gezüchteten Tieren ohne das MPK1- Gen funktionierte die Hemmung der Entzündungsreaktion durch Vitamin D nicht. Bei Tieren, die über das gen verfügten klappte es dagegen genau so gut wie bei den versuchen mit Makrophagen vom Menschen.

Ein Mangel an Vitamin D ist weitverbreitet.Rund 1 Milliarde Menschen sind mindestens davon betroffen. Da zuwenig Vitamin D inzwischen ein gesicherter Risikofaktor für entzündliche Erkrankungen und Krebs ist, wären routinemäßige Kontrollen des Blutspiegels und ggf. eine Substitution von Vitamin D sehr wünschenswert.  Darüber hinaus bietet das Vitamin eine vielversprechende zusätzliche Therapieoption bei diesen Erkrankungen.

Jens Christian Heuer

Quellen: The Journal of Immunology, National Jewish Health ABDA-Datenbank, Wikipedia

Neue Perspektiven für die Alzheimer-Therapie!

Die Alzheimer-Krankheit könnte schon bald eine heilbare Krankheit sein. Einem Team von Neurologen um Paige Cramer und Prof. Gary Landreth an der  Case Western Reserve University in Cleveland (Ohio, USA) ist es bei Mäusen gelungen, die für die Krankheit charakteristischen zelltoxischen Eiweißplaques im Gehirn wieder aufzulösen.

Das Wissenschaftlerteam um Prof. Gary Landreth (ganz links). Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Die Eiweißplaques bestehen aus miteinander vernetzten Beta-Amyloid-Proteinen, welche immer mehr Nervenzellen des Gehirns nach und nach einhüllen, schädigen und schließlich abtöten. Die von dieser heimtückischen Krankheit Betroffenen leiden unter zunehmenden Gedächnisproblemen,  Denkstörungen und verlieren die Orientierung. Am Ende steht der Totalverlust von Geist und Persönlichkeit.  

Die Beta-Amyloid-Proteine wirken antimikrobiell und sind sehr wahrscheinlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr im Gehirn. Sie werden von den Nervenzellen des Gehirn über das Vorläufer-Protein APP ständig nachgebildet. Bei Alzheimer-Kranken funktioniert jedoch der Abtransport nicht mehr, so daß sich die Beta-Amyloid-Proteine im Gehirn ansammeln. Ein Teil davon bildet Komplexe, aus denen die gefürchteten, die Nervenzellen zerstörenden Plaques entstehen. Der Rest der Beta-Amyloid-Komplexe bleibt in Lösung und beeinträchtigt die  Signalübertragung zwischen den Nervenzellen.

Das Beta-Amyloid Protein wird fortwährend in den Nervenzellen gebildet. Funktioniert der Abtransport nicht mehr richtig, so entstehen daraus die Alzheimer-Plaques. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Die Wissenschaftler um Gary Landreth hatten in den letzten Jahren schon herausbekommen, daß die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques durch einen Mangel an Apoprotein E (APOE) begünstigt wird. APOE wird innerhalb des Gehirns hauptsächlich in den Astrozyten gebildet, welche die Nervenzellen und alle anderen Zellen des Gehirns versorgen und dazu auch Stoffe aus der Blutbahn aufnehmen. APOE verbindet sich mit Cholesterin und anderen Lipiden zu Lipoproteinen, indem es die Lipide verschnürt, so wie Paketbänder ein Paket.

Apoprotein E (APOE) verschnürt Lipide, ähnlich wie Paketbänder ein Paket und sorgt so für den strukturellen Zusammenhalt der Lipoproteine, welche für den Transport von Cholesterin und anderen Lipiden zuständig sind. Im Gehirn kommen nur Lipoproteine mit hoher Dichte vor, das HDL (High Density Lipoproteine).   Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Die Lipoproteine dienen dem Transport der Lipide, in der Blutbahn, in die Zellen hinein und aus den Zellen heraus. Die Biomembranen aller Zellen bestehen aus Lipiddoppelschichten in die verschiedene Proteine mosaikartig eingefügt sind oder anhaften. Im Gehirn werden die Lipide von den Astrozyten mit Hilfe des Transportproteins ABCA 1 entweder durch eine innere oder durch eine äußere Zellmembranen geschleust und dort mit APOE für den Weitertransport zu Lipoproteinen “verschnürt”. An ihrem Bestimmungsort docken die Lipoproteine an LRP-Rezeptoren an und werden dann in die Zelle aufgenommen.

Aufbau von Lipoproteinen (HDL) in den Astrozyten des Gehirns. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

APOE ist aber eben auch unerläßlich für den Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen, der enzymatisch in den Microglia, den Makrophagen (Freßzellen) des Gehirns und auch extrazellulär stattfindet! Dieser enzymatische Abbau funktioniert nun aber nur in Gegenwart von Lipoproteinen, die mit APOE verschnürt sind. Wichtig ist die kombinierte Anwesenheit von APOE und Lipiden, APOE allein genügt nicht!

Überschüssige Beta-Amyloid Proteine werden nur in Gegenwart von mit APOE “verschnürten” Lipoproteinen (HDL) enzymatisch abgebaut,  in den Makrophagen des Gehirns  (Microglia) oder extrazellulär. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

APOE kommt in mehreren Varianten vor: E1-E5 und E7 (beim Menschen kommen nur E2, E3 und E4 vor), die sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden Lipide an sich zu binden. Die E4-Variante APOE4 kann das am schlechtesten.  Bei Personen mit einem Gen für APOE4 besteht ein deutlich höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken als bei den übrigen Varianten.

Das Gen für APOE 4 erhöht das Risiko an Alzheimer zu erkranken, ganz besonders dann, wenn es sowohl im entsprechenden Chromosomenpaar sowohl mütterlicherseits als auch väterlicherseits vorkommt. APOE4 kann in Lipoproteinen nicht so gut Lipide binden wie die anderen Varianten. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Wie andere Gene auch werden die Gene für APOE über spezielle Proteine, die Transkriptionsfaktoren reguliert. Werden diese aktiviert, so binden sie an die Promotorregion des jeweiligen Gens auf der DNA und schalten es ein. Die genetische Information kann dann abgelesen und durch das Enzym RNA-Polymerase auf die m-RNA für die Proteinbiosynthese an den Ribosomen kopiert werden. Im Falle des APOE und der Lipoproteine werden die zuständigen Gene zum Beispiel durch das Lipid Cholesterin eingeschaltet. Cholesterin aktiviert die Transkriptionsfaktoren PPAR und LXR im Zellinneren der Astrozyten und der Makrophagen. Damit PPAR bzw. LXR wirken können, müssen sie sich vorher verbinden mit einem weiteren aktivierten Transkriptionsfaktor, dem RXR zu einem Komplex verbinden, der sich dann auf die Promotorregion der Gene für APOE und ABCA 1 setzt und beide Gene einschaltet. Anschließend werden APOE und ABCA 1 aufgebaut. Unter Nutzung von ABCA 1 werden dann aus APOE und den Lipiden die Lipoproteine zusammengefügt.

Da die APOE-Lipoproteine neben ihrer Funktion als Transporter für Lipide auch entscheidend für den Abbau von Beta-Amyloid-Proteinen sind, so folgerten die Wissenschaftler, dann müsste sich dieser Einschaltmechanismus im Prinzip auch für die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer nutzen lassen, wenn es denn gelingt Wirkstoffe zu finden, welche die entsprechenden Transkriptionsfaktoren aktivieren.

Und tatsächlich, Gary Landreth und sein Wissenschaftlerteam hatten Erfolg: Zunächst waren es die Wirkstoffe mit den Kurzbezeichnungen GW 3965 und T 0091317. Diese aktivierten bei Mäusen den Transkriptionsfaktor LXR und es kam zu einem vermehrten Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen. Die spektakulärsten Resultate erbrachte jedoch Bexaroten, ein Arzneistoff, welcher schon seit Jahren mit Erfolg gegen bestimmte Formen des Lymphdrüsenkrebses eingesetzt wird. Bexaroten aktiviert bei den Mäusen  den Transkriptionsfaktor RXR und es wirkt mit atemberaubender Geschwindigkeit, zur völligen Überraschung der beteiligten Wissenschaftler. Schon nach 6 Stunden war die Menge an Beta-Amyloid-Proteinen um 25% gesunken, nach 3 Tagen waren es 75%. Nicht nur die Plaques, sondern auch das lösliche Beta-Amyloid! Die behandelten Mäuse erholten sich vollständig. Alle Alzheimer-Symptome verschwanden wieder. Gedächnis, Lernvermögen und Orientierung kehrten zurück, der verlorene Geruchssinn und auch die angeborene Fähigkeit Nester zu bauen.

Video über die jüngste Entdeckung des Landreth-Teams mit der Doktorandin Paige Cramer. Quelle:  Case Western Reserve University (http://www.case.edu/) 

Die Ergebnisse der Versuche an Mäusen waren derart vielversprechend, daß so schnell wie möglich die Behandlung auch an Alzheimer-erkrankten Menschen probiert werden soll. Das erscheint durchaus verantwortbar, da Bexaroten als Arzneimittel bereits für eine andere Anwendung zugelassen und vergleichsweise gut verträglich ist. Niemand kann aber derzeit sagen, ob die Behandlung beim Menschen wirklich so funktioniert wie bei den Mäusen. Wenn ja, dann wäre das einer der ganz großen Erfolge in der Geschichte der Medizin!  Allein in Deutschland leiden 1,3 Millionen Menschen an Alzheimer, in den USA sind es 5,4 Millionen, weltweit mindestens 27 Millionen.

Jens Christian Heuer

Quellen: Case Western Reserve University School of Medicine( http://www.case.edu/medicus/), “ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models” (Science, http://www.sciencemag.org/),  Worldpharma 2010, Kopenhagen  ( http://www.worldpharma2010.org/), Wikipedia

Auf dem Lande aufzuwachsen nutzt dem Immunsystem!

Erwachsene, die ihre Kindheit nicht in der Stadt, sondern auf dem Lande verbracht haben, bekommen seltener Allergien und Asthma. Diese immer wieder geäußerte Vermutung wurde jetzt erstmals wissenschaftlich bestätigt: http://bit.ly/zj5QRR
In einer Studie mit Ferkeln an der englichen University of Bristol wurde die eine Gruppe auf einer Farm groß, die andere unter hygienischen Laborbedingungen. Die auf der Farm aufgewachsenen Tiere besaßen als Erwachsene, im Vergleich zu den Labortieren, wesentlich mehr regulatorische T-Lymphozyten, welche eine überschiessende Immunantwort verhindern. Von allen anderen, an der Immunanwort beteiligten Leukozyten besaßen sie dagegen deutlich weniger.

Osteoporose und Vitamin K

In Deutschland wird Vitamin K in der Therapie der Osteoporose leider vernachlässigt! Darauf weist zu Recht die Pharmazeutische Zeitung hin: http://bit.ly/AsGKke
Eine Gabe von Vitamin K, ergänzend beispielsweise zu einer vorbeugenden Standardtherapie mit Calcium und Vitamin D, senkt die Zahl der spontanen Wirbelbrüche noch einmal deutlich! Bei Einnahme von Antikoagulatien darf Viamin K aber nicht angewendet werden, da beide physiologisch Gegenspieler sind!
Vitamin K ist wichtig für die γ-Carboxylierung des in Osteoblasten gebildeten Proteins Osteocalcins, das in dieser Form den Einbau von Calcium in die Knochenmatrix unterstützt und damit die Festigkeit der Knochen erhöht. In der nicht γ-carboxylierten Form wirkt Osteocalcin als Hormon auf den Zuckerstoffwechsel. Osteocalcin senkt dann den Blutzuckerspiegel, indem es die Insulinausschüttung fördert und die Insulinsensivität zum Beispiel der Muskelzellen erhöht. Letzteres geschieht indirekt über eine vermehrte Ausschüttung des Peptids Adiponektin aus den Fettzellen.

Lange Arbeitszeiten und Bluthochdruck

Nach einer Studie der American Heart Association führt schon eine um wenige Stunden verlängerte Wochenarbeitszeit sehr häufig zu Bluthochdruck. Die Untersuchung der University of California in Irvine, an der 24205 Erwachsene teilnahmen und die daher sehr aussagekräftig ist ergab im Einzelnen:Schon bei einer 40-Stunden-Woche steigt das Bluthochdruckrisiko um 14% verglichen mit denjenigen die zwischen 11 und 39 Stunden pro Woche arbeiten. Bei einer Wochenarbeitszeit zwischen 41 und 50 Stunden steigt das Risiko schon um 17% und bei Wochenarbeitszeiten von über 51 Stunden ist das Risiko schon um 29% erhöht, das sind nahezu 1/3 mehr Fälle von Bluthochdruck ! Andere Risikofaktoren waren in allen Vergleichsgruppen gleich verteilt, spielten hier also keine Rolle.

Lange Arbeitszeiten erhöhen den Blutdruck. Quelle: FTD, Wikipedia

Ein weiteres Einzelergebnis dieser Studie ist bemerkenswert:

Bei Büroangestellten und ungelernten Arbeitern wurde um 23% (41-50 Stunden) bzw. 50% ( über 51 Stunden) häufiger Bluthochdruck festgestellt als bei hoch qualifizierten und damit relativ selbstständig arbeitenden Beschäftigten bei jeweils gleicher Arbeitszeit.

Selbstbestimmte Arbeit und kürzere Arbeitszeiten schützen also vor Bluthochdruck und sind damit gut für die Gesundheit!

Jens Christian Heuer

Quelle: American Heart Association

Mangan gegen Shigatoxin

Shigatoxin ist ein Stoffwechselprodukt sehr krankmachender Darmbakterien, der Shigellen (Ruhr) und bestimmter Kolibakterien (EHEC). Das Bakterienprotein wirkt als starkes Zellgift. Es wird ins Zellinnere geschleust und unterbindet da die zelluläre Proteinbiosynthese, mit fatalen Folgen.

Jedes Jahr erkranken weltweit 150 Millionen Menschen an Infektionen, die durch Shigatoxin-produzierende Bakterien ausgelöst werden und mit schweren, immer wieder auch blutigen Durchfällen einhergehen. Oft sind auch die Nieren betroffen, bis hin zum totalen Nierenversagen. Für 1 Millionen von den 150 Millionen endet die Krankheit tödlich. Am häufigsten erkranken Menschen aus ärmeren Ländern, wo die hygienischen Verhältnisse oft mangelhaft sind. Die Übertragung der Krankheitserreger geschieht ausschließlich oral über belastete Lebensmittel (frisches Gemüse, rohes Fleisch, Rohmilchprodukte), sehr oft aber auch durch unsauberes Trinkwasser. Eine ursächlich-wirksame Behandllung gibt es bisher leider nicht.

Das könnte sich jedoch bald ändern. Ein Wissenschaftlerteam  unter Leitung von Prof. Adam Linstedt an der privaten Carnegie Mellon University in Pittsburgh (USA) fanden eine verblüffend einfache Methode, mit Mangan das Shigella-Toxin unschädlich zu machen.

Oben: Shigatoxin (STX) verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin  zusammen mit GPP130 über den Golgi-Apparat in das Endoplasmatische Retikulum (ER). Dort wirkt das Shigatoxin als starkes Zellgift. Unten: Bei Anwesenheit von Manganionen verschmelzen die GPP130-Endosomen mit den Lysosmen. GPP wird abgebaut und das nun schutlose Shigatoxin ebenfalls. Quelle: Adam Linstedt 

Wie andere Stoffe auch wird das Shigatoxin von der Zelle durch Endozytose aufgenommen. Dabei wird der Stoff zunächst durch ein Rezeptorprotein auf der äußeren Zellmembran gebunden. Die Zellmembran stülpt sich dann nach innen ein und bildet eine membranumhüllte Blase (Endosom), die sich abschnürt und ins Zellinnere einwandert. Nützliche Stoffe gelangen mit dem Endosom in den Golgi-Apparat, der sie dann weiterverteilt.  Der Golgi-Apparat besteht aus aufeinandergeschichteten, flachen, durch eine Biomembran begrenzten Kammern. Für den Transport schnüren sich immer wieder einzelne Bläschen (Golgi-Vesikel) ab, während andere mit dem Golgi-Apparat verschmelzen.  Die Golgi-Vesikel wandern beispielsweise zum Endoplamatischen Retrikulum, ein Netzwerk aus miteinander verbunder  Biomembranen, an denen viele Aufbau-, Abbau- und Umbaureaktionen des Zellstoffwechsels ablaufen oder die Golgi-Vesikel verschmelzen mit der äußeren Zellmembran und entleeren ihren Inhalt nach draußen (Exozytose).  Schädliche Substanzen werden abgefangen, indem sich das Endosom mit einem Lysosom verbindet, ebenfalls eine membranumhüllte Blase. Diese enthält Verdauungsenzyme, welche die Substanzen abbauen und so unschädlich machen.

Das Shigatoxin entgeht jedoch diesem Schicksal. Es verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin quasi huckepack auf GPP130 in den Golgi-Apparat und von da weiter zum Endoplasmatischen Retikulum. Dort stoppt das Shigatoxin die an den Ribosomen des rauhen Endoplasmatischen Retikulums stattfindende Proteinbiosynthese und die Zelle stirbt.

In Anwesenheit von Manganionen läuft aber alles ganz anders. Das Mangan  verbindet sich mit dem GPP130 in den Endosomen und diese bewegen sich daraufhin nicht mehr unbehelligt mit dem Protein in Richtung Golgi-Apparat zurück, stattdessen aber direkt zu den Lysosomen. Dort wird das GPP abgebaut und bald darauf auch das nun schutzlose Shigatoxin. Diesem ist der Weg zum Golgi-Apparat verschlossen.

Linstedt und sein Team testeten nun die Wirkung des Mangans an erst Zellkulturen und dann an Mäusen. Und tatsächlich, das Mangan bot in biologisch verträglichen Dosen einen zuverlässigen Schutz vor dem Shigatoxin. Die Wissenschaftler gehen davon aus, das das auch beim Menschen funktioniert. Mangan könnte zusammen mit Antibiotika gegeben werden. Bisher war die Gabe von Antibiotika äußerst problematisch, da diese zwar die krankmachenden Bakterien abtöten, dabei aber gleichzeitig eine Unmenge an Shigatoxin freigesetzt wird.  Doch das Mangan würde alles Shigatoxin neutralisieren. Da manganhaltige Medikamente sich sehr preisgünstig herstellen lassen,  wären sie auch für ärmere Länder bezahlbar.  

Jens Christian Heuer 

Quelle: Mellon College of Science, Department of Biological Sciences

Probleme mit Betablockern in der Therapie des Bluthochdrucks

Betablocker sind die am häufigsten verordneten Medikamente bei Bluthochdruck und gelten nach einem Herzinfarkt oder bei Herzrhythmusstörungen sogar als Mittel der ersten Wahl, da sie neben der Blutdrucksenkung das Herz “ausbremsen”, was in solchen Fällen sehr günstig ist. Betablocker schirmen das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus ab, dem Teil des Vegetativen Nervensystems, der in Phasen der Aktivität und in Streßsituationen gefordert ist. Daneben gibt es ja noch den Parasympathikus mit dem Neurotransmitter Acetylcholin, der in Ruhephasen das Geschehen bestimmt. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Dadurch arbeitet das Herz mehr und der Blutdruck erhöht sich. Eine Beta-Blockade wirkt gegenteilig, also herzentlastend und blutdrucksenkend. 

Doch inzwischen gibt es ernsthafte Zweifel, ob Betablocker wirklich so geeignet für eine Langzeittherapie sind. Schon im Jahre 2003 zeigte eine Vergleichsstudie, daß der Blutdrucksenker Carvedilol, der nicht nur Beta- sondern auch Alpha-Rezeptoren blockiert, die Lebenserwartung von Bluthochdruckpatienten deutlich mehr verlängerte als der reine Betablocker Metoprolol. Der Sympathikus wirkt über die Alpha-Rezeptoren verengend auf die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren, was den Blutdruck erhöht. Eine Alpha-Blockade wirkt also ebenso blutdrucksenkend wie die Beta-Blockade, aber über einen anderen Mechanismus. 

Prof. Yang “Kevin” Xiang (links), Struktur des Beta-Rezeptors (rechts) Quellen: University of Illinois, Wikipedia (verändert)

Der Molekularbiologe Prof. Yang “Kevin” Xiang, an der University of Illinois in den USA untersuchte mit seinem Team die genauen Wirkungsmechanismen der Betablocker und wies nach, daß diese bei einer Langzeittherapie dem Herzen ernsthaften Schaden zufügen können, ganz im Gegensatz zu dem Alpha- und Betablocker Carvedilol! Es macht nämlich einen gewaltigen Unterschied, ob nur die Beta-Rezeptoren oder zusätzlich auch noch die Alpha-Rezeptoren blockiert werden!

Alpha- und Betarezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR=G protein-coupled receptor). Die Rezeptoren selbst befinden sich in der Zellmembran, die G-Proteine im Inneren der Zelle. G-Proteine bestehen aus den drei Untereinheiten G-Alpha, G-Beta und G-Gamma und können sich von innen an den Rezeptor binden. Die Untereinheit G-Alpha enthält  die Verbindung GDP (Guanosindiphosphat) mit zwei energiereichen Phosphaten (P). Bindet das G-Protein an den von außen aktivierten Rezeptor, so wird das  Guanosindiphosphat (GDP) durch das noch wesentlich energiereichere GTP (Guanosintriphosphat) mit drei Phosphaten (P) ausgetauscht. Daraufhin wird das G-Protein selbst aktiv. Die G-Alpha-Untereinheit spaltet sich ab und zurück bleibt ein G-Beta-Gamma- Protein-Komplex. G-Alpha und G-Beta-Gamma wirken unabhängig voneinander als Signalstoffe und lösen weitere Reaktionen im Zellinneren aus. Das G-Protein ist also eine Art Schalter im Inneren der Zelle zur Übertragung von Informationen die von außen kommen. In diesen Schalter ist aber eine Art Stoppuhr eingebaut. Die freie Alpha-G-Untereinheit wirkt auf ihr GTP als Enzym und spaltet es in GDP und ein energiereiches P. Die G-Alpha-Untereinheit mit GDP verbindet sich nun wieder mit dem G-Beta-Gamma-Komplex zu einem vollständigen, aber wieder inaktiven G-Protein. Damit ist die Signalweiterleitung vom Rezeptor unterbrochen.

Zyklus mit Aktivierung des aus drei Untereinheiten bestehenden G-Proteins durch einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPCR) in der Zellmembran und anschließender Selbstdeaktivierung unter Mitwirkung von ADP und ATP. Quelle: Wikipedia 

Das Wissenschaftlerteam um Yang “Kevin” Xiang  konnte nun weitere wichtige Zusammenhänge um die Alpha- und Beta-Rezeptoren aufklären:

Bei Bluthochdruck ist der Einfluss des Sympathikus groß, denn das Herz muß ja gegen den erhöhten Druck in der Aorta und im arteriellen Blutgefäßsystem anpumpen. Alpha und Beta-Rezeptoren werden ständig aktiviert. Neben der Blutdrucksteigerung und der erhöhten Herzarbeit hat das noch weitere Auswirkungen. Über die Beta-Rezeptoren am Herzen wird ein Wachstum der Herzmuskelzellen (Myozyten) ausgelöst und über die ebenfalls am Herzen vorkommenden Alpha-Rezeptoren ein Wachstum der kollagenproduzierenden Bindegewebszellen (Fibroblasten). Das führt  unbehandelt zu einem übermäßigen Wachstum des Herzens, das dann nicht mehr ausreichend durch die Herzkranzgefäße mit sauerstoffhaltigem Blut versorgt werden kann. Und am Ende schafft es das Herz nicht mehr. Werden nun langfristig nur die Beta-Rezeptoren blockiert, so hilft das natürlich, denn der Blutdruck wird ja gesenkt. Aber es wird nur das Wachstum der Herzmuskelzellen gestoppt und nicht das der Bindegewebszellen! Die Folge: Der Herzmuskel wird nach und nach zu Bindegewebe umgebaut und wird immer schwächer bis er irgendwann ganz versagt. Durch die zusätzliche Blockade der Alpha-Rezeptoren wird diese verhängnisvolle Entwicklung vermieden. Der Blutdruck wird gesenkt, das Herz wird entlastet und der Herzmuskel bleibt intakt.

Genau das ist der Grund für die nachgewiesene Überlegenheit des die Alpha- und Beta-Rezeptoren blockierenden Wirkstoffes Carvedilol gegenüber den reinen Betablockern, die sich bei der langfristigen Therapie des Bluthochdrucks gezeigt hat. 

Jens Christian Heuer

Quelle:University of Illinois,GPCR-GROUP

Herzmuskelreparatur gelungen!

Durch einem Herzinfarkt wird durch die Unterbrechung der Blutversorgung über die Herzkranzgefäße der Herzmuskel beschädigt. In der Folge kommt es oft zu Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen.
Im Tierversuch mit Mäusen gelang es jetzt britischen Medizinern (Institute of Child Health, London) erstmals einen beschädigten Herzmuskel zu reparieren: http://bit.ly/oc31Q0 !
Die Wissenschaftler gaben den Mäusen Thymosin beta-4, ein Protein, welches in embryonalen Mäuseherzen das Wachstum von Blutgefäßen und Herzmuskelzellen stimuliert. Und sie hatten Erfolg damit! Auch bei erwachsenen TIeren wirkte das Thymosin beta-4 und brachte den beschädigten Herzmuskels.dazu, sich selbst zu reparieren. Im Epikard (äußere Herzwand) gibt es offenbar auch im Erwachsenenalter noch Stammzellen, die auf das Protein ansprechen und sich in verschiedene Herzzelltypen verwandeln können.
Für die Herzinfarkttherapie beim Menschen ergeben sich daraus ganz neue Perspektiven!

Blutdruckregulation und Bluthochdruck

Der Blutdruck wird von der Pumparbeit des Herzens im Blutgefäßsystem aus Arterien (Hochdrucksystem) und Venen (Niederdrucksystem) erzeugt. Er ist abhängig von der mit jedem Herzschlag in die Hauptschlagader (Aorta) gepumpten Blutmenge (Herzschlagvolumen) und außerdem von dem Strömungswiderstand der Blutgefäße, das heißt von der Elastizität und Weite der Blutgefäße, vor allem im Hochdrucksystem. Je starrer und enger die Gefäße sind, umso mehr Druck kann sich bei gleich bleibenden Herzschlagvolumen aufbauen.

Der Blutdruck schwankt im Rhythmus des Herzschlages. Während der Systole, wenn sich der Herzmuskel zusammenzieht  (Herzkontraktion) und das Blut in die Aorta pumpt, ist der Blutdruck höher als während der Diastole, in der sich der Herzmuskels entspannt. Durch diesen Wechsel entsteht ein fühlbarer Puls mit den beiden messbaren Blutdruckwerten.

Bei Blutdruckangaben steht die erste Zahl gibt den systolischen, die zweite Zahl für den diastolischen Blutdruck. Optimal sind Werte um 120/80 mmHg, normal sind Werte von 130/80-90 , als hochnormal gelten Werte von 135-140/85-90, aber alles darüber ist schon mehr oder weniger krankhaft (pathologisch).

 

Hauptschlagader (Aorta) Quelle: Wikipedia

Der normale Blutdruck ist das Ergebnis fortlaufender Regelvorgänge. Durch druckempfindliche Nervenendigungen (Drucksensoren) in der Wand der Hauptschlagader (Aorta) und der Halsschlagadern wird das Kreislaufzentrum im Hirnstamm sofort informiert, wenn der Blutdruck fällt oder ansteigt,  um   dann direkt gegenzusteuern.

Es gibt eine kurz-, mittelfristige- und langfristige Regulation:

Kurzfristig reagiert das Vegetative Nervensystem. Bei einem Blutdruckabfall nimmt die Aktivität des Sympathikus zu und die des Parasympathikus ab. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Außerdem verengen sie über die Alpha-Rezeptoren die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren. ´Durch diese Vorgänge erhöht sich der Blutdruck wieder auf normale Werte. Bei einem Blutdruckanstieg läuft alles genau umgekehrt. Der Parasympathikus überwiegt, so daß dessen Neurotransmitter Acetylcholin am Herzen über Muskarin-Rezeptoren die Herzmuskelkontraktion abschwächen und die Herzfrequenz verlangsamen kann.

Mittelfristig reagiert das Renin-Angiotensin-System. Ein Blutdruckabfall führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren, welche dann vermehrt Renin bilden und in den Blutkreislauf ausschütten. Renin ist ein Enzym und wandelt das im Blut vorkommende Peptid Angiotensinogen (ein kleiner in der Leber gebildeter Eiweißkörper) durch Spaltung in Angiotensin I um. Ein weiteres Enzym aus den Blutgefäßwänden, das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wandelt das Angiotensin I in Angiotensin II um. Angiotensin II wirkt außerordentlich stark auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße. Diese verengen sich dann, so daß der Blutdruck deutlich ansteigt. Außerdem zerstört ACE zwei kleine, im Blut herumschwimmende Peptide (Bradykinin, Substanz P), die als Signalstoffe normalerweise die Blutgefäße zur Weitstellung veranlassen. Dadurch kommt es zu einer noch weitergehenden Blutdruckerhöhung. Bei einem Blutdruckanstieg funktionieren beide Mechanismen in umgekehrter Richtung.

Langfristig wirkt Angiotensin II auch auf die Nebennierenrinde, die dann vermehrt das Hormon Aldosteron ausschüttet. Aldosteron sorgt dafür, daß die Niere weniger Natriumionen ausscheidet. Diese werden zusammen mit ihrem Lösungswasser zurückgehalten, wodurch eine größere Flüssigkeitsmenge in den Blutgefäßen verbleibt. Die Natriumionen reichern sich außerdem in den Blutgefäßwänden an, welche dadurch empfindlicher auf die Neurotransmitter  des Sympathikus reagieren. Das führt zu  einem  Blutdruckanstieg. Die immer wieder vorgebrachte Warnung, daß zuviel Kochsalz (Natriumchlorid) einen hohen Blutdruck begünstigen kann, ist also durchaus berechtigt. Auch dieser langfristige Mechanismus funktioniert in umgekehrter Richtung.

Die verschiedenen Regulationsmechanismen bieten Ansatzpunkte für blutdrucksenkende Medikamente, so etwa die Blockade von Rezeptoren (Alpha-, Beta-, Angiotensin II-Rezeptoren) oder von Enzymen (Angiotensin Convering Enzyme, Renin). Eine Blutdrucksenkung kann aber auch über eine direkte Einwirkung auf die Blutgefäßwände (Weiterstellung) oder über eine Beeinflussung des Wasserhaushaltes (Entwässerung) an den Nieren erreicht werden.

Bluthochdruck (Hypertonie) ist leider ein ernstes Problem. Allein in Deutschland leiden 15-20 Millionen Menschen an dieser oft unauffälligen, aber heimtückischen Krankheit. Nur in 10% der Fälle lässt sich der Bluthochdruck auf eine konkrete Ursache zurückführen (sekundäre Hypertonie). Ursache ist dann meist eine Nierenerkrankung oder eine Verengung der Hauptschlagader (Aorta). In 90% aller Fälle ist (bisher) keine auslösende Grundkrankheit gefunden worden (primäre Hypertonie). Es gibt lediglich Risikofaktoren, die das Auftreten einer primären Hypertonie wahrscheinlicher machen. Dazu zählen Bewegungsmangel, Übergewicht, Rauchen, häufiger und starker Alkoholgenuß, Zuckerkrankheit (Diabetes), aber auch überlange Arbeitszeiten und Stress. In einigen Fällen kann schon allein eine veränderte Lebensführung den Blutdruck normalisieren. Ansonsten ist aber eine medikamentöse Therapie unbedingt erforderlich, da unbehandelter, chronisch erhöhter Blutdruck schwerwiegende Folgen hat. Dazu zählen Herzschwäche (Herzinsuffizienz) und Blutgefäßschäden, später dann  Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hirnblutungen und Nierenschädigungen. Keine guten Aussichten!

Jens Christian Heuer

Quellen: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (Aktories, Förstermann, Hofmann und Starke), Urban  Fischer (2009), Wikipedia

Eine wirklich gute Nachricht:
Die Säuglingssterblichkeit ist im Zeitraum von 1990 bis 2009 weltweit zurückgegangen! http://bit.ly/rk0pcf