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  • jenschristianheuer 23:15 am 30. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: American Heart Association, Arbeitszeiten, Bluthochdruck   

    Lange Arbeitszeiten und Bluthochdruck

    Nach einer Studie der American Heart Association führt schon eine um wenige Stunden verlängerte Wochenarbeitszeit sehr häufig zu Bluthochdruck. Die Untersuchung der University of California in Irvine, an der 24205 Erwachsene teilnahmen und die daher sehr aussagekräftig ist ergab im Einzelnen:Schon bei einer 40-Stunden-Woche steigt das Bluthochdruckrisiko um 14% verglichen mit denjenigen die zwischen 11 und 39 Stunden pro Woche arbeiten. Bei einer Wochenarbeitszeit zwischen 41 und 50 Stunden steigt das Risiko schon um 17% und bei Wochenarbeitszeiten von über 51 Stunden ist das Risiko schon um 29% erhöht, das sind nahezu 1/3 mehr Fälle von Bluthochdruck ! Andere Risikofaktoren waren in allen Vergleichsgruppen gleich verteilt, spielten hier also keine Rolle.

    Lange Arbeitszeiten erhöhen den Blutdruck. Quelle: FTD, Wikipedia

    Ein weiteres Einzelergebnis dieser Studie ist bemerkenswert:

    Bei Büroangestellten und ungelernten Arbeitern wurde um 23% (41-50 Stunden) bzw. 50% ( über 51 Stunden) häufiger Bluthochdruck festgestellt als bei hoch qualifizierten und damit relativ selbstständig arbeitenden Beschäftigten bei jeweils gleicher Arbeitszeit.

    Selbstbestimmte Arbeit und kürzere Arbeitszeiten schützen also vor Bluthochdruck und sind damit gut für die Gesundheit!

    Jens Christian Heuer

    Quelle: American Heart Association

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  • jenschristianheuer 23:44 am 24. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Adam Linstedt, Carnegie Mellon University, EHEC, Endosom, Golgi-Apparat, Lysosom, Mangan, Ruhr, Shigatoxin   

    Mangan gegen Shigatoxin 

    Shigatoxin ist ein Stoffwechselprodukt sehr krankmachender Darmbakterien, der Shigellen (Ruhr) und bestimmter Kolibakterien (EHEC). Das Bakterienprotein wirkt als starkes Zellgift. Es wird ins Zellinnere geschleust und unterbindet da die zelluläre Proteinbiosynthese, mit fatalen Folgen.

    Jedes Jahr erkranken weltweit 150 Millionen Menschen an Infektionen, die durch Shigatoxin-produzierende Bakterien ausgelöst werden und mit schweren, immer wieder auch blutigen Durchfällen einhergehen. Oft sind auch die Nieren betroffen, bis hin zum totalen Nierenversagen. Für 1 Millionen von den 150 Millionen endet die Krankheit tödlich. Am häufigsten erkranken Menschen aus ärmeren Ländern, wo die hygienischen Verhältnisse oft mangelhaft sind. Die Übertragung der Krankheitserreger geschieht ausschließlich oral über belastete Lebensmittel (frisches Gemüse, rohes Fleisch, Rohmilchprodukte), sehr oft aber auch durch unsauberes Trinkwasser. Eine ursächlich-wirksame Behandllung gibt es bisher leider nicht.

    Das könnte sich jedoch bald ändern. Ein Wissenschaftlerteam  unter Leitung von Prof. Adam Linstedt an der privaten Carnegie Mellon University in Pittsburgh (USA) fanden eine verblüffend einfache Methode, mit Mangan das Shigella-Toxin unschädlich zu machen.

    Oben: Shigatoxin (STX) verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin  zusammen mit GPP130 über den Golgi-Apparat in das Endoplasmatische Retikulum (ER). Dort wirkt das Shigatoxin als starkes Zellgift. Unten: Bei Anwesenheit von Manganionen verschmelzen die GPP130-Endosomen mit den Lysosmen. GPP wird abgebaut und das nun schutlose Shigatoxin ebenfalls. Quelle: Adam Linstedt 

    Wie andere Stoffe auch wird das Shigatoxin von der Zelle durch Endozytose aufgenommen. Dabei wird der Stoff zunächst durch ein Rezeptorprotein auf der äußeren Zellmembran gebunden. Die Zellmembran stülpt sich dann nach innen ein und bildet eine membranumhüllte Blase (Endosom), die sich abschnürt und ins Zellinnere einwandert. Nützliche Stoffe gelangen mit dem Endosom in den Golgi-Apparat, der sie dann weiterverteilt.  Der Golgi-Apparat besteht aus aufeinandergeschichteten, flachen, durch eine Biomembran begrenzten Kammern. Für den Transport schnüren sich immer wieder einzelne Bläschen (Golgi-Vesikel) ab, während andere mit dem Golgi-Apparat verschmelzen.  Die Golgi-Vesikel wandern beispielsweise zum Endoplamatischen Retrikulum, ein Netzwerk aus miteinander verbunder  Biomembranen, an denen viele Aufbau-, Abbau- und Umbaureaktionen des Zellstoffwechsels ablaufen oder die Golgi-Vesikel verschmelzen mit der äußeren Zellmembran und entleeren ihren Inhalt nach draußen (Exozytose).  Schädliche Substanzen werden abgefangen, indem sich das Endosom mit einem Lysosom verbindet, ebenfalls eine membranumhüllte Blase. Diese enthält Verdauungsenzyme, welche die Substanzen abbauen und so unschädlich machen.

    Das Shigatoxin entgeht jedoch diesem Schicksal. Es verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin quasi huckepack auf GPP130 in den Golgi-Apparat und von da weiter zum Endoplasmatischen Retikulum. Dort stoppt das Shigatoxin die an den Ribosomen des rauhen Endoplasmatischen Retikulums stattfindende Proteinbiosynthese und die Zelle stirbt.

    In Anwesenheit von Manganionen läuft aber alles ganz anders. Das Mangan  verbindet sich mit dem GPP130 in den Endosomen und diese bewegen sich daraufhin nicht mehr unbehelligt mit dem Protein in Richtung Golgi-Apparat zurück, stattdessen aber direkt zu den Lysosomen. Dort wird das GPP abgebaut und bald darauf auch das nun schutzlose Shigatoxin. Diesem ist der Weg zum Golgi-Apparat verschlossen.

    Linstedt und sein Team testeten nun die Wirkung des Mangans an erst Zellkulturen und dann an Mäusen. Und tatsächlich, das Mangan bot in biologisch verträglichen Dosen einen zuverlässigen Schutz vor dem Shigatoxin. Die Wissenschaftler gehen davon aus, das das auch beim Menschen funktioniert. Mangan könnte zusammen mit Antibiotika gegeben werden. Bisher war die Gabe von Antibiotika äußerst problematisch, da diese zwar die krankmachenden Bakterien abtöten, dabei aber gleichzeitig eine Unmenge an Shigatoxin freigesetzt wird.  Doch das Mangan würde alles Shigatoxin neutralisieren. Da manganhaltige Medikamente sich sehr preisgünstig herstellen lassen,  wären sie auch für ärmere Länder bezahlbar.  

    Jens Christian Heuer 

    Quelle: Mellon College of Science, Department of Biological Sciences

     
  • jenschristianheuer 01:05 am 19. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Betablocker, Carvedilol, Fibroblasten, G-Protein, Myozyten, University of Illinois, Yang "Kevin" Xiang   

    Probleme mit Betablockern in der Therapie des Bluthochdrucks 

    Betablocker sind die am häufigsten verordneten Medikamente bei Bluthochdruck und gelten nach einem Herzinfarkt oder bei Herzrhythmusstörungen sogar als Mittel der ersten Wahl, da sie neben der Blutdrucksenkung das Herz „ausbremsen“, was in solchen Fällen sehr günstig ist. Betablocker schirmen das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus ab, dem Teil des Vegetativen Nervensystems, der in Phasen der Aktivität und in Streßsituationen gefordert ist. Daneben gibt es ja noch den Parasympathikus mit dem Neurotransmitter Acetylcholin, der in Ruhephasen das Geschehen bestimmt. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Dadurch arbeitet das Herz mehr und der Blutdruck erhöht sich. Eine Beta-Blockade wirkt gegenteilig, also herzentlastend und blutdrucksenkend. 

    Doch inzwischen gibt es ernsthafte Zweifel, ob Betablocker wirklich so geeignet für eine Langzeittherapie sind. Schon im Jahre 2003 zeigte eine Vergleichsstudie, daß der Blutdrucksenker Carvedilol, der nicht nur Beta- sondern auch Alpha-Rezeptoren blockiert, die Lebenserwartung von Bluthochdruckpatienten deutlich mehr verlängerte als der reine Betablocker Metoprolol. Der Sympathikus wirkt über die Alpha-Rezeptoren verengend auf die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren, was den Blutdruck erhöht. Eine Alpha-Blockade wirkt also ebenso blutdrucksenkend wie die Beta-Blockade, aber über einen anderen Mechanismus. 

    Prof. Yang „Kevin“ Xiang (links), Struktur des Beta-Rezeptors (rechts) Quellen: University of Illinois, Wikipedia (verändert)

    Der Molekularbiologe Prof. Yang „Kevin“ Xiang, an der University of Illinois in den USA untersuchte mit seinem Team die genauen Wirkungsmechanismen der Betablocker und wies nach, daß diese bei einer Langzeittherapie dem Herzen ernsthaften Schaden zufügen können, ganz im Gegensatz zu dem Alpha- und Betablocker Carvedilol! Es macht nämlich einen gewaltigen Unterschied, ob nur die Beta-Rezeptoren oder zusätzlich auch noch die Alpha-Rezeptoren blockiert werden!

    Alpha- und Betarezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR=G protein-coupled receptor). Die Rezeptoren selbst befinden sich in der Zellmembran, die G-Proteine im Inneren der Zelle. G-Proteine bestehen aus den drei Untereinheiten G-Alpha, G-Beta und G-Gamma und können sich von innen an den Rezeptor binden. Die Untereinheit G-Alpha enthält  die Verbindung GDP (Guanosindiphosphat) mit zwei energiereichen Phosphaten (P). Bindet das G-Protein an den von außen aktivierten Rezeptor, so wird das  Guanosindiphosphat (GDP) durch das noch wesentlich energiereichere GTP (Guanosintriphosphat) mit drei Phosphaten (P) ausgetauscht. Daraufhin wird das G-Protein selbst aktiv. Die G-Alpha-Untereinheit spaltet sich ab und zurück bleibt ein G-Beta-Gamma- Protein-Komplex. G-Alpha und G-Beta-Gamma wirken unabhängig voneinander als Signalstoffe und lösen weitere Reaktionen im Zellinneren aus. Das G-Protein ist also eine Art Schalter im Inneren der Zelle zur Übertragung von Informationen die von außen kommen. In diesen Schalter ist aber eine Art Stoppuhr eingebaut. Die freie Alpha-G-Untereinheit wirkt auf ihr GTP als Enzym und spaltet es in GDP und ein energiereiches P. Die G-Alpha-Untereinheit mit GDP verbindet sich nun wieder mit dem G-Beta-Gamma-Komplex zu einem vollständigen, aber wieder inaktiven G-Protein. Damit ist die Signalweiterleitung vom Rezeptor unterbrochen.

    Zyklus mit Aktivierung des aus drei Untereinheiten bestehenden G-Proteins durch einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPCR) in der Zellmembran und anschließender Selbstdeaktivierung unter Mitwirkung von ADP und ATP. Quelle: Wikipedia 

    Das Wissenschaftlerteam um Yang „Kevin“ Xiang  konnte nun weitere wichtige Zusammenhänge um die Alpha- und Beta-Rezeptoren aufklären:

    Bei Bluthochdruck ist der Einfluss des Sympathikus groß, denn das Herz muß ja gegen den erhöhten Druck in der Aorta und im arteriellen Blutgefäßsystem anpumpen. Alpha und Beta-Rezeptoren werden ständig aktiviert. Neben der Blutdrucksteigerung und der erhöhten Herzarbeit hat das noch weitere Auswirkungen. Über die Beta-Rezeptoren am Herzen wird ein Wachstum der Herzmuskelzellen (Myozyten) ausgelöst und über die ebenfalls am Herzen vorkommenden Alpha-Rezeptoren ein Wachstum der kollagenproduzierenden Bindegewebszellen (Fibroblasten). Das führt  unbehandelt zu einem übermäßigen Wachstum des Herzens, das dann nicht mehr ausreichend durch die Herzkranzgefäße mit sauerstoffhaltigem Blut versorgt werden kann. Und am Ende schafft es das Herz nicht mehr. Werden nun langfristig nur die Beta-Rezeptoren blockiert, so hilft das natürlich, denn der Blutdruck wird ja gesenkt. Aber es wird nur das Wachstum der Herzmuskelzellen gestoppt und nicht das der Bindegewebszellen! Die Folge: Der Herzmuskel wird nach und nach zu Bindegewebe umgebaut und wird immer schwächer bis er irgendwann ganz versagt. Durch die zusätzliche Blockade der Alpha-Rezeptoren wird diese verhängnisvolle Entwicklung vermieden. Der Blutdruck wird gesenkt, das Herz wird entlastet und der Herzmuskel bleibt intakt.

    Genau das ist der Grund für die nachgewiesene Überlegenheit des die Alpha- und Beta-Rezeptoren blockierenden Wirkstoffes Carvedilol gegenüber den reinen Betablockern, die sich bei der langfristigen Therapie des Bluthochdrucks gezeigt hat. 

    Jens Christian Heuer

    Quelle:University of Illinois,GPCR-GROUP

     
  • jenschristianheuer 01:30 am 17. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Epicard, Herzinfarkt, Herzmuskel, Thymosin beta-4   

    Herzmuskelreparatur gelungen!

    Durch einem Herzinfarkt wird durch die Unterbrechung der Blutversorgung über die Herzkranzgefäße der Herzmuskel beschädigt. In der Folge kommt es oft zu Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen.
    Im Tierversuch mit Mäusen gelang es jetzt britischen Medizinern (Institute of Child Health, London) erstmals einen beschädigten Herzmuskel zu reparieren: http://bit.ly/oc31Q0 !
    Die Wissenschaftler gaben den Mäusen Thymosin beta-4, ein Protein, welches in embryonalen Mäuseherzen das Wachstum von Blutgefäßen und Herzmuskelzellen stimuliert. Und sie hatten Erfolg damit! Auch bei erwachsenen TIeren wirkte das Thymosin beta-4 und brachte den beschädigten Herzmuskels.dazu, sich selbst zu reparieren. Im Epikard (äußere Herzwand) gibt es offenbar auch im Erwachsenenalter noch Stammzellen, die auf das Protein ansprechen und sich in verschiedene Herzzelltypen verwandeln können.
    Für die Herzinfarkttherapie beim Menschen ergeben sich daraus ganz neue Perspektiven!

     
  • jenschristianheuer 00:53 am 17. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Aldosteron, Angiotensin, Blutdruckregulation, Diastole, Herz, Parasympathikus, Renin, Sympathikus, Systole   

    Blutdruckregulation und Bluthochdruck 

    Der Blutdruck wird von der Pumparbeit des Herzens im Blutgefäßsystem aus Arterien (Hochdrucksystem) und Venen (Niederdrucksystem) erzeugt. Er ist abhängig von der mit jedem Herzschlag in die Hauptschlagader (Aorta) gepumpten Blutmenge (Herzschlagvolumen) und außerdem von dem Strömungswiderstand der Blutgefäße, das heißt von der Elastizität und Weite der Blutgefäße, vor allem im Hochdrucksystem. Je starrer und enger die Gefäße sind, umso mehr Druck kann sich bei gleich bleibenden Herzschlagvolumen aufbauen.

    Der Blutdruck schwankt im Rhythmus des Herzschlages. Während der Systole, wenn sich der Herzmuskel zusammenzieht  (Herzkontraktion) und das Blut in die Aorta pumpt, ist der Blutdruck höher als während der Diastole, in der sich der Herzmuskels entspannt. Durch diesen Wechsel entsteht ein fühlbarer Puls mit den beiden messbaren Blutdruckwerten.

    Bei Blutdruckangaben steht die erste Zahl gibt den systolischen, die zweite Zahl für den diastolischen Blutdruck. Optimal sind Werte um 120/80 mmHg, normal sind Werte von 130/80-90 , als hochnormal gelten Werte von 135-140/85-90, aber alles darüber ist schon mehr oder weniger krankhaft (pathologisch).

     

    Hauptschlagader (Aorta) Quelle: Wikipedia

    Der normale Blutdruck ist das Ergebnis fortlaufender Regelvorgänge. Durch druckempfindliche Nervenendigungen (Drucksensoren) in der Wand der Hauptschlagader (Aorta) und der Halsschlagadern wird das Kreislaufzentrum im Hirnstamm sofort informiert, wenn der Blutdruck fällt oder ansteigt,  um   dann direkt gegenzusteuern.

    Es gibt eine kurz-, mittelfristige- und langfristige Regulation:

    Kurzfristig reagiert das Vegetative Nervensystem. Bei einem Blutdruckabfall nimmt die Aktivität des Sympathikus zu und die des Parasympathikus ab. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Außerdem verengen sie über die Alpha-Rezeptoren die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren. ´Durch diese Vorgänge erhöht sich der Blutdruck wieder auf normale Werte. Bei einem Blutdruckanstieg läuft alles genau umgekehrt. Der Parasympathikus überwiegt, so daß dessen Neurotransmitter Acetylcholin am Herzen über Muskarin-Rezeptoren die Herzmuskelkontraktion abschwächen und die Herzfrequenz verlangsamen kann.

    Mittelfristig reagiert das Renin-Angiotensin-System. Ein Blutdruckabfall führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren, welche dann vermehrt Renin bilden und in den Blutkreislauf ausschütten. Renin ist ein Enzym und wandelt das im Blut vorkommende Peptid Angiotensinogen (ein kleiner in der Leber gebildeter Eiweißkörper) durch Spaltung in Angiotensin I um. Ein weiteres Enzym aus den Blutgefäßwänden, das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wandelt das Angiotensin I in Angiotensin II um. Angiotensin II wirkt außerordentlich stark auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße. Diese verengen sich dann, so daß der Blutdruck deutlich ansteigt. Außerdem zerstört ACE zwei kleine, im Blut herumschwimmende Peptide (Bradykinin, Substanz P), die als Signalstoffe normalerweise die Blutgefäße zur Weitstellung veranlassen. Dadurch kommt es zu einer noch weitergehenden Blutdruckerhöhung. Bei einem Blutdruckanstieg funktionieren beide Mechanismen in umgekehrter Richtung.

    Langfristig wirkt Angiotensin II auch auf die Nebennierenrinde, die dann vermehrt das Hormon Aldosteron ausschüttet. Aldosteron sorgt dafür, daß die Niere weniger Natriumionen ausscheidet. Diese werden zusammen mit ihrem Lösungswasser zurückgehalten, wodurch eine größere Flüssigkeitsmenge in den Blutgefäßen verbleibt. Die Natriumionen reichern sich außerdem in den Blutgefäßwänden an, welche dadurch empfindlicher auf die Neurotransmitter  des Sympathikus reagieren. Das führt zu  einem  Blutdruckanstieg. Die immer wieder vorgebrachte Warnung, daß zuviel Kochsalz (Natriumchlorid) einen hohen Blutdruck begünstigen kann, ist also durchaus berechtigt. Auch dieser langfristige Mechanismus funktioniert in umgekehrter Richtung.

    Die verschiedenen Regulationsmechanismen bieten Ansatzpunkte für blutdrucksenkende Medikamente, so etwa die Blockade von Rezeptoren (Alpha-, Beta-, Angiotensin II-Rezeptoren) oder von Enzymen (Angiotensin Convering Enzyme, Renin). Eine Blutdrucksenkung kann aber auch über eine direkte Einwirkung auf die Blutgefäßwände (Weiterstellung) oder über eine Beeinflussung des Wasserhaushaltes (Entwässerung) an den Nieren erreicht werden.

    Bluthochdruck (Hypertonie) ist leider ein ernstes Problem. Allein in Deutschland leiden 15-20 Millionen Menschen an dieser oft unauffälligen, aber heimtückischen Krankheit. Nur in 10% der Fälle lässt sich der Bluthochdruck auf eine konkrete Ursache zurückführen (sekundäre Hypertonie). Ursache ist dann meist eine Nierenerkrankung oder eine Verengung der Hauptschlagader (Aorta). In 90% aller Fälle ist (bisher) keine auslösende Grundkrankheit gefunden worden (primäre Hypertonie). Es gibt lediglich Risikofaktoren, die das Auftreten einer primären Hypertonie wahrscheinlicher machen. Dazu zählen Bewegungsmangel, Übergewicht, Rauchen, häufiger und starker Alkoholgenuß, Zuckerkrankheit (Diabetes), aber auch überlange Arbeitszeiten und Stress. In einigen Fällen kann schon allein eine veränderte Lebensführung den Blutdruck normalisieren. Ansonsten ist aber eine medikamentöse Therapie unbedingt erforderlich, da unbehandelter, chronisch erhöhter Blutdruck schwerwiegende Folgen hat. Dazu zählen Herzschwäche (Herzinsuffizienz) und Blutgefäßschäden, später dann  Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hirnblutungen und Nierenschädigungen. Keine guten Aussichten!

    Jens Christian Heuer

    Quellen: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (Aktories, Förstermann, Hofmann und Starke), Urban  Fischer (2009), Wikipedia

     
  • jenschristianheuer 23:38 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Säuglingssterblichkeit   

    Eine wirklich gute Nachricht:
    Die Säuglingssterblichkeit ist im Zeitraum von 1990 bis 2009 weltweit zurückgegangen! http://bit.ly/rk0pcf

     
  • jenschristianheuer 23:34 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Malaria, RTS, S/AS01, Schutzimpfung   

    Ein neuer Malariaimpfstoff (RTS,S/AS01) hat sich bei Studien in Afrika als begrenzt wirksam erwiesen. Die Schutzwirkung lag bei rund 50%. http://bit.ly/A0Foqo

     
  • jenschristianheuer 23:29 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: , Bakterien, Biofilm, Einstein Medical College, Quorum Sensing, Resistenz   

    Antibiotika ohne Resistenzen? 

    Antibiotika-Resistenzen sind ein weltweites Problem. Die Hoffnung, gefährliche Infektionskrankheiten durch den Einsatz von Antibiotika ein für alle Mal besiegen zu können hat sich leider bisher nicht erfüllt, denn nach wie vor stellen Infektionskrankheiten eine ernste Bedrohung für die Gesundheit und das Leben der Menschen dar, weil viele der Krankheitserreger gelernt haben sich erfolgreich gegen Antibiotika zu wehren. Bakterielle Infektionen mit tödlichem Ausgang nehmen inzwischen sogar wieder zu. Die Entwicklung neuer Antibiotika, die auch wieder gegen bereits resistente Bakterien wirken, geniesst daher höchste Priorität. Vor diesem Hintergrund lässt eine Nachricht aus den USA aufhorchen: 

    Ein Wissenschaftlerteam um den Biochemiker Prof. Dr.Vern Schramm vom Albert Einstein College of Medicine in New York City hat eine neue Gruppe von Antibiotika gefunden, gegen welche krankheitserregende Bakterien vielleicht niemals resistent werden können.   

    Die neuen Antibiotika unterscheiden sich in ihrer Wirkweise vollkommen von allen bisherigen Antibiotka, denn weder töten sie die Bakterien, noch hemmen sie ihre Vermehrung. Damit entfällt aber der Selektionsdruck, der in absehbarer Zeit immer dazu führt, daß infolge von Genmutationen resistente Varianten der Bakterien auftauchen. Diese verfügen dann über einen Mechanismus, mit dem sie den Angriff des Antibiotikums abwehren können. Das kann beispielsweise ein Enzym sein, welches das Antibiotikum abbaut, oder ein Transportprotein, welches das Antibiotikum aus der Bakterienzelle herausschleust, oder aber eine Veränderung der Zielstruktur des Antibiotikum innerhalb der Bakterienzelle, so daß das Antibiotikum nicht mehr  daran andocken kann.

    Die im Albert Einstein College of Medicine  neu entwickelten antibiotischen Wirkstoffe nehmen den Bakterien ihre Gefährlichkeit ohne sie zu töten. Sie unterbinden die Bildung des schleimigen Biofilms, mit dessen Hilfe sich größere Gruppen von Bakterien – aber niemals einzelne Exemplare – dem Zugriff des Immunsystems entziehen können. Bakterien haben die Fähigkeit, die ungefähre Anzahl ihrer gleichartigen einzelligen „Kollegen“ in der Umgebung zu ermitteln („Quorum Sensing“). Bakterien können dann in Abhängigkeit von der ermittelten Anzahl ihr Verhalten vollkommen ändern.

    Quorum Sensing“ bei Bakterien (Erklärungen im Text). Quelle: http://www.quonova.com/ (verändert)

    Ein Biofilm erreicht nur dann eine ausreichende Wirkung, wenn genug Bakterien sich an seiner Produktion beteiligen. Der Biofilm eines einzelnen oder weniger Bakterien ist viel zu schwach. Erst wenn eine gewisse Mindestanzahl (Quorum) an Bakterien zusammenkommt lohnt sich also überhaupt die Produktion eines Biofilms. Das „Quorum Sensing“ setzt voraus, daß die Bakterien in der Lage sind, irgendwie einander ihre Anwesenheit  mitzuteilen und das können sie ja mit dem „Quorum Sensing“. Dazu benutzen die Bakterien Signalproteine, die Autoinducer, welche sie an ihre Umgebung abgeben. Überschreitet die Konzentration der Autoinducer eine bestimmte Schwelle, das Quorum, so wird ein Biofilm erzeugt. Die Autoinducer können die Zellmembranen der Bakterien leicht passieren, um im Inneren der Zelle  an spezielle Rezeptoren anzudocken. Wird eine bestimmte Anzahl von Rezeptoren pro Bakterium auf diese Weise aktiviert, so werden die Gene für die Biofilmproduktion eingeschaltet.

    Die von dem amerikanischen Wissenschaftlerteam gefundenen Wirkstoffe blockieren nun das bakterielle Enzym MTAN, das an der Synthese der Autoinducer entscheidend beteiligt ist. Bei den bisher untersuchten Cholera- und Kolibakterien ging nach der Blockade die Biofilmbildung deutlich zurück, ohne daß die Bakterien dabei selbst zu Schaden kamen.

    In unbehandelten Bakterienkulturen des Choleraerregers Vibrio cholerae N16961 bildet ich ein Biofilm (weisse Pfeile), in Gegenwart des  MTAN Inhibitors Butylthio-DADMe-ImmucillinA (BuT-DADMe-ImmA) jedoch nicht. Quelle: http://www.aecom.yu.edu/

    Schramm ging vor den Versuchen davon aus, daß es wegen des fehlenden Selektionsdrucks auch keine Resistenzbildung geben werde. Genauso war es dann auch, denn in seinen Experimenten wurden die neuen Antibiotika bei beiden Bakterienarten immerhin über 26 Generationen  getestet, ohne daß es eine Abschwächung der antibiotishen Wirkung gab. Das Enzym MTAN kommt bei sehr vielen potentiell krankheitserregenden Bakterienarten vor, interessanterweise aber nicht beim Menschen. Deshalb erwartet Schramm eine ganze Generation von neuen Antibiotika mit breiten Anwendungsspektrum, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit für die  behandelten Patienten. Ob er damit Recht hat, werden erst zukünftige Untersuchungen an Tier und Mensch zeigen.

    Jens Christian Heuer

    Quelle: Pressemitteilung des Albert Einstein Medical College

     
  • jenschristianheuer 23:07 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Alexander Fleming, , Bakterienzellwand, Gramfärbung, Penicillin   

    Penicillin – Revolution in der Medizin 

    Entdeckung

    Vor über 80 Jahren machte der Mediziner Alexander Fleming eine Beobachtung, welche die Medizin verändern sollte. Fleming arbeitete damals in einem Londoner Krankenhaus und beschäftigte sich mit Staphylokokken, einer Gruppe von Bakterien, von denen einige Vertreter schwere Wundinfektionen (Wundbrand) hervorrufen können.

    Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war die Rolle bestimmter Bakterien als Verursacher von Infektionen im Prinzip bekannt. Aber es gab keine wirksame Behandlung, keine Antibiotika, also Substanzen, die infektiöse Bakterien abtöten oder zumindest an ihrer Vermehrung hindern können.

    Man bemühte sich aber immerhin schon um vorbeugende Maßnahmen: In der Chirurgie etwa, wurde auf aseptisches Arbeiten geachtet und auch Antiseptika zur Desinfektion der Operationsumgebung und der Instrumente kamen schon zum Einsatz. Allerdings zeigte sich während des 1. Weltkriegs bei der Behandlung von Kriegsverletzungen, daß Antiseptika einen schweren Wundbrand oftmals nicht verhindern, ja sogar fördern können. Fleming fand die Ursache dafür: Abgestorbenes Gewebe war ein idealer Nährboden für Staphylokokken und hinderte außerdem die weißen Blutkörperchen des Immunsystems (Phagozyten) daran, bis zum Infektionsherd vorzudringen, um die Bakterien zu fressen und so unschädlich zu machen. Fleming riet daher den Chirurgen abgestorbenes Gewebe unbedingt – soweit möglich – zu entfernen (Veröffentlichung in der medizinischen Fachzeitschrift Lancet 1915). 

    Alexander Fleming (1881-1955) Quelle: http://www.aerzteblatt.de/

    1922 entdeckte Fleming das Lysozym, ein Enzym im Nasensekret, welches das Wachstum von Bakterien hemmt. Leider stellte sich heraus, das Lysozym zwar sehr stark gegen harmlose Bakterien wirkte, krankheitserregende Bakterien (pathogene Keime) aber nur wenig beeinträchtigte.

    Im Jahre 1928 prüfte Fleming, wie auch andere seiner Kollegen, systematisch verschiedene Substanzen auf ihre antibiotische Wirkung gegen Staphylokokken und andere Bakterien. Er ließ die Krankheitserreger in Glasgefäßen auf einem Nährboden (Agar, ein geliertes Polysaccharid aus Algen) wachsen und trug dann die zu testenden Substanzen auf. Als er einmal vergaß, einige der Proben nach Gebrauch rechtzeitig zu entsorgen, verschimmelten sie ihm. Er sah genauer hin und bemerkte etwas Erstaunliches: In der Umgebung des Schimmelpilzes (Penicillium notatum; Pinselpilz) war eine Zone, wo die Bakterien nicht wuchsen (Hemmhof). Offenbar hatte der Schimmelpilz eine Substanz abgesondert, die den Bakterien arg zusetzte. Er gab der noch unbekannten Substanz auch einen Namen und nannte sie Penicillin. 

    Pinselpilz (Penicillium): Die Sporen sind perlschnurartig auf den verzweigten Trägerzellen angeordnet, wodurch der Eindruck eines Pinsels entsteht. Quelle: http://www.uoguelph.ca/

    Zunächst war die Skepsis in wissenschaftlichen Kreisen groß. Denn bisher hatten alle Substanzen, die gegen Bakterien wirksam waren, auch das gesunde menschliche Körpergewebe angegriffen.

    Fleming, seit 1929 Professor für Bakteriologie an der Londoner Universität ging der Sache aber weiter nach und konnte schließlich durch Untersuchungen mit weißen Blutkörperchen (Leukozyten) nachweisen, daß Penicillin für den Menschen vollkommen ungiftig ist. Im Gegensatz zu den 1932 gefundenen bakteriostatischen Sulfonamiden, die das bakterielle Wachstum lediglich hemmten, wirkte Penicillin bakterizid, tötete also die Balkterien ab.

    Flemimg beschrieb die Einsatzmöglichkeiten des Penicillins bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen, doch dafür mußte man die Substanz erst einmal aus dem Schimmelpilz isolieren. Ansonsten waren durch Verunreinigungen schwerste Nebenwirkungen, wie zum Beispiel ein allergischer Schock zu befürchten.

    Die Isolierung des Penicillins gelang jedoch erst im Jahre 1940 einer Gruppe von britischen Wissenschaftlern in Oxford unter Howard Florey und Ernst Chain. Nach ersten medizinischen Versuchen an Mäusen wagte man 1941 die ersten klinischen Tests, welche sehr erfolgreich verliefen. Zunächst stand nur sehr wenig von der kostbaren Substanz zur Verfügung, so daß man sie sogar, soweit möglich, aus dem Urin der behandelten Patienten zurückgewann.

    Als es aber in den USA gelang eine neue Penicillium-Art  zu züchten (Penicillium chrysogenum), die wesentlich mehr Penicillin produzieren konnte, wurde eine großtechnische Herstellung möglich. So konnte das neue Medikament schon im 2.Weltkrieg vielen verletzten Soldaten das Leben retten. 

    Der Siegeszug des Penicillins hatte begonnen und damit die große Zeit der Antibiotika! Im Jahre 1945, nach Kriegsende, erhielten  Fleming, Chain und Florey für ihre Verdienste bei der Entdeckung des Penicillins gemeinsam den Nobelpreis für Medizin! 

    Wirkweise und Anwendung

    Penicillin wirkt nur auf Bakterien und nicht auf menschliche und tierische Zellen, weil es in einen Stoffwechselprozeß eingreift, der nur bei Bakterien vorkommt. Bakterienzellen sind im Aufbau vergleichsweise urtümlich: Sie besitzen keinen Zellkern und keine klar erkennbaren inneren Strukturen, ihre Zellmembran ist anders aufgebaut, und sie verfügen über eine mechanisch sehr stabile Zellwand als Außenhülle.

    Penicillin stört den Aufbau dieser für die Stabilität des Bakteriums entscheidenden Zellwand. Um zu verstehen wie, müssen wir uns den Ablauf der Zellwandsynthese kurz näher ansehen:

    N-Acetylmuramin (NAM), ein Aminozucker, wird mit einem kurzen Oligopeptid (aus mehreren Aminosäuren) enzymatisch verknüpft. Dann wird an das NAM ein weiterer Zucker angehängt, das N-Acetylglucosamin (NAG). Die so gebildeten Bausteine werden durch die Zellmembran aus dem Bakterieninneren herausgeschleust (Translokation) und danach zu einer langen Zuckerkette mit seitlich abstehenden Oligopeptiden verbunden. Ein weiteres Enzym (Peptidase, verknüpft Peptide) sorgt dann für eine Quervernetzung über die Oligopeptide. Das Ergebnis ist Peptidoglykan, eine netzartige Struktur mit hoher Zugfestigkeit (Mureinsacculus). Das Penicillin verhindert nun den letzten Schritt des Zellwandaufbaus durch Bindung an die Peptidase und verhindert so die Quervernetzung. Die Bakterienzellwand bleibt unfertig und das Bakterium platzt.

    Andere Antibiotika, die später entwickelt wurden wirken entweder genauso, wenn sie wie die Cephalosporine den Penicillinen ähneln, oder sie greifen in andere Schritte des Zellwandaufbaus ein. Es gibt aber auch Antibiotika mit völlig anderen Wirkungsmechanismen. Einige hemmen die Funktion der bakteriellen DNA (Desoxyribonukleinsäure, Trägerin der Erbinformation), andere stören die genetisch gesteuerte Proteinbiosynthese.

    Penicillin wirkt nur bei Bakterien, die wachsen oder sich gerade teilen, denn diese müssen dabei neues Zellwandmaterial bilden.  Schon ausgereifte („erwachsene“) Bakterien bleiben dagegen unbehelligt, da ihre (vorläufig) fertige Zellwand für das Penicillin einfach keinen Angriffspunkt bietet. Mit dem Einsetzen des nächsten Zellteilungs- und Vermehrungszyklus sieht das jedoch ganz anders aus, denn jetzt muß wieder neue Zellwand aufgebaut werden. Die Bakterien sind in dieser Phase penicillinempfindlich und sterben ab. Penicillin muß daher – wie andere Antibiotika auch – auch nach Abklingen der Symptome noch eine gewisse Zeit weiter gegeben werden, um auch wirklich alle Bakterien zu „erwischen“.

    Die Patienten dürfen neben dem Penicillin gleichzeitig keine weiteren Antibiotika einnehmen, denn es wirkt ja nur, wenn die Bakterien auch wachsen und sich teilen. 

    Bakterienzellwand bei grampositiven und gramnegativen Bakterien Quelle: Sigma-Aldrich

    Bevor man Penicillin als Antibiotikum verabreicht, sollte genau geklärt werden, um welchen bakteriellen Erreger es sich handelt. Penicillin wirkt nicht gegen gramnegative Bakterien, da diese über eine zusätzliche äußere Membran (Lipiddoppelschicht) verfügen, die sie vor Angriffen auf den Mureinsacculus schützt. Daher ist der Einsatz von Penicillin nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien wirken aber abgewandelte Penicilline, wie zum Beispiel Aminopenicilline (Ampicillin). 

    Exkurs Gramfärbung: Die Gramfärbung ist ein Verfahren zur Darstellung von Bakterien in der Lichtmikroskopie. Nach ihrem Färbeverhalten werden grampositive und gramnegative Bakterien unterschieden. Gentianaviolett, ein Triphenylmethanfarbstoff (Anilin-Farbstoff) bildet mit Jod (Lugolsche Lösung) Komplexe. Diese blauen Farbstoffkomplexe können mit Alkohol (96%) nur aus bakteriellen Zellwänden mit einer Schicht Peptidoglykan herausgelöst werden (gramnegative Bakterien). Enthält die Zellwand eines Bakteriums jedoch mehrere Schichten Peptidoglykan, so gelingt das nicht mehr, denn der Farbstoffkomplex sitzt zwischen den Peptidoglykanschichten fest. Die farblos gebliebenen gramnegativen Bakterien lassen sich mit Fuchsin (auch ein Triphenylmethanfarbstoff) rot anfärben (Gegenfärbung).  

    Leider erlangten mittlerweile immer mehr Bakterien, infolge evolutionärer Anpassung, die Fähigkeit  Penicilline enzymatisch abzubauen. Diese Resistenzentwicklung gefährdet den Therapieerfolg und erzwingt so eine ständige Neuentwicklung von Antibiotika. Darüber hinaus gibt es viele Kreuzresistenzen: Bakterien die penicillinresistent geworden sind, können sich auch erfolgreich gegen andere Antibiotika mit ähnlichem Wirkungsmechanismus (Cephalosporine) wehren. Resistenzen entstehen durch Mutationen und werden weiter vererbt. Durch Genaustausch können die Gene (Erbanlagen) für die Resistenzen aber auch direkt an andere, bisher nichtresistente Bakterien weitergegeben werden. Das geschieht sogar über die Grenzen verschiedener Bakterienstämme hinweg. 

    Nebenwirkungen

    Trotz ihrer prinzipiell guten Verträglichkeit kommt es bei Penicillinen immer wieder zu schweren Nebenwirkungen, vor allem dann, wenn wenn eine Penicillinallergie vorliegt. Das ist immerhin bei jedem 7000ten Patienten so! Die Auswirkungen der allergischen Reaktion können relativ harmlos bleiben (leichte Hautrötung, Hautausschlag), aber auch lebensbedrohlich werden (anaphylaktischer Schock mit Kreislaufversagen). Bei einer Penicillinalergie muß deshalb unbedingt auf andere Antibiotika ausgewichen werden.

    Wie alle anderen Antibiotika auch, wirkt Penicillin leider nicht nur gegen krankeitserregende Bakterien, sondern auch gegen die Bakterien der Darmflora. Diese bunte Mischung verschiedenster Bakterien unterstützt die Verdauungsvorgänge, produziert Vitamine (B1, B2, B6, B12 und K) und hilft dem Immunsystem bei der Abwehr von krankmachenden Bakterien oder Pilzen, welche sich wegen der starken Nahrungskonkurrenz durch die bakterielle Darmflora nur in bescheidenem Ausmaß vermehren können. Eine Schädigung der Darmflora kann zu Durchfällen führen, aber auch, was noch viel gefährlicher ist, zur unkontrollierten Vermehrung von Pilzen oder penicillinresistenten, krankheitserregenden Bakterien. Pilze sind generell unempfindlich gegenüber Penicillin, da ihre Zellen in ihrem Aufbau denen von Menschen und Tieren gleichen! Nur allzuoft stellt sich daher nach einer erfolgreichen Antibiotikabehandlung eine Pilzinfektion ein, die dann mit speziellen Antimykotika (Antipilzmittel) zu behandeln ist. Abhilfe bei diesen Problemen kann die Gabe von sogenannten Probiotika schaffen, die gefriergetrocknete, aber noch lebensfähige für die Darmflora typische Bakterien enthalten (Omniflora, Perenterol u.a.m.). Dadurch erholt sich die Darmflora nach Antibiotikagabe wieder schneller. 

    Jens Christian Heuer  

    Quellen: Wikipedia, Deutsches Ärzteblatt, Mutschler Arzneimittelwirkungen

     
  • jenschristianheuer 22:50 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Colitis, Darmflora, Probiotika   

    Erfolgreiche Therapie der Colitis (Dickdarmentzündung) mit einem Probiotikum (Bacillus polyfermenticus) im Mäusemodell. http://bit.ly/2jOMaJ Probiotika enthalten lebensfähige Mikroorganismen, die natürlicherweise in größeren Mengen den Darm besiedeln und so andere krankheitserregende Mikroorganismen in Schach halten. Probiotika werden zur Unterstützung oder Wiederherstellung einer gestörten Darmflora eingenommen.

     
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