Probleme mit Betablockern in der Therapie des Bluthochdrucks

Betablocker sind die am häufigsten verordneten Medikamente bei Bluthochdruck und gelten nach einem Herzinfarkt oder bei Herzrhythmusstörungen sogar als Mittel der ersten Wahl, da sie neben der Blutdrucksenkung das Herz „ausbremsen“, was in solchen Fällen sehr günstig ist. Betablocker schirmen das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus ab, dem Teil des Vegetativen Nervensystems, der in Phasen der Aktivität und in Streßsituationen gefordert ist. Daneben gibt es ja noch den Parasympathikus mit dem Neurotransmitter Acetylcholin, der in Ruhephasen das Geschehen bestimmt. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Dadurch arbeitet das Herz mehr und der Blutdruck erhöht sich. Eine Beta-Blockade wirkt gegenteilig, also herzentlastend und blutdrucksenkend. 

Doch inzwischen gibt es ernsthafte Zweifel, ob Betablocker wirklich so geeignet für eine Langzeittherapie sind. Schon im Jahre 2003 zeigte eine Vergleichsstudie, daß der Blutdrucksenker Carvedilol, der nicht nur Beta- sondern auch Alpha-Rezeptoren blockiert, die Lebenserwartung von Bluthochdruckpatienten deutlich mehr verlängerte als der reine Betablocker Metoprolol. Der Sympathikus wirkt über die Alpha-Rezeptoren verengend auf die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren, was den Blutdruck erhöht. Eine Alpha-Blockade wirkt also ebenso blutdrucksenkend wie die Beta-Blockade, aber über einen anderen Mechanismus. 

Prof. Yang „Kevin“ Xiang (links), Struktur des Beta-Rezeptors (rechts) Quellen: University of Illinois, Wikipedia (verändert)

Der Molekularbiologe Prof. Yang „Kevin“ Xiang, an der University of Illinois in den USA untersuchte mit seinem Team die genauen Wirkungsmechanismen der Betablocker und wies nach, daß diese bei einer Langzeittherapie dem Herzen ernsthaften Schaden zufügen können, ganz im Gegensatz zu dem Alpha- und Betablocker Carvedilol! Es macht nämlich einen gewaltigen Unterschied, ob nur die Beta-Rezeptoren oder zusätzlich auch noch die Alpha-Rezeptoren blockiert werden!

Alpha- und Betarezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR=G protein-coupled receptor). Die Rezeptoren selbst befinden sich in der Zellmembran, die G-Proteine im Inneren der Zelle. G-Proteine bestehen aus den drei Untereinheiten G-Alpha, G-Beta und G-Gamma und können sich von innen an den Rezeptor binden. Die Untereinheit G-Alpha enthält  die Verbindung GDP (Guanosindiphosphat) mit zwei energiereichen Phosphaten (P). Bindet das G-Protein an den von außen aktivierten Rezeptor, so wird das  Guanosindiphosphat (GDP) durch das noch wesentlich energiereichere GTP (Guanosintriphosphat) mit drei Phosphaten (P) ausgetauscht. Daraufhin wird das G-Protein selbst aktiv. Die G-Alpha-Untereinheit spaltet sich ab und zurück bleibt ein G-Beta-Gamma- Protein-Komplex. G-Alpha und G-Beta-Gamma wirken unabhängig voneinander als Signalstoffe und lösen weitere Reaktionen im Zellinneren aus. Das G-Protein ist also eine Art Schalter im Inneren der Zelle zur Übertragung von Informationen die von außen kommen. In diesen Schalter ist aber eine Art Stoppuhr eingebaut. Die freie Alpha-G-Untereinheit wirkt auf ihr GTP als Enzym und spaltet es in GDP und ein energiereiches P. Die G-Alpha-Untereinheit mit GDP verbindet sich nun wieder mit dem G-Beta-Gamma-Komplex zu einem vollständigen, aber wieder inaktiven G-Protein. Damit ist die Signalweiterleitung vom Rezeptor unterbrochen.

Zyklus mit Aktivierung des aus drei Untereinheiten bestehenden G-Proteins durch einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPCR) in der Zellmembran und anschließender Selbstdeaktivierung unter Mitwirkung von ADP und ATP. Quelle: Wikipedia 

Das Wissenschaftlerteam um Yang „Kevin“ Xiang  konnte nun weitere wichtige Zusammenhänge um die Alpha- und Beta-Rezeptoren aufklären:

Bei Bluthochdruck ist der Einfluss des Sympathikus groß, denn das Herz muß ja gegen den erhöhten Druck in der Aorta und im arteriellen Blutgefäßsystem anpumpen. Alpha und Beta-Rezeptoren werden ständig aktiviert. Neben der Blutdrucksteigerung und der erhöhten Herzarbeit hat das noch weitere Auswirkungen. Über die Beta-Rezeptoren am Herzen wird ein Wachstum der Herzmuskelzellen (Myozyten) ausgelöst und über die ebenfalls am Herzen vorkommenden Alpha-Rezeptoren ein Wachstum der kollagenproduzierenden Bindegewebszellen (Fibroblasten). Das führt  unbehandelt zu einem übermäßigen Wachstum des Herzens, das dann nicht mehr ausreichend durch die Herzkranzgefäße mit sauerstoffhaltigem Blut versorgt werden kann. Und am Ende schafft es das Herz nicht mehr. Werden nun langfristig nur die Beta-Rezeptoren blockiert, so hilft das natürlich, denn der Blutdruck wird ja gesenkt. Aber es wird nur das Wachstum der Herzmuskelzellen gestoppt und nicht das der Bindegewebszellen! Die Folge: Der Herzmuskel wird nach und nach zu Bindegewebe umgebaut und wird immer schwächer bis er irgendwann ganz versagt. Durch die zusätzliche Blockade der Alpha-Rezeptoren wird diese verhängnisvolle Entwicklung vermieden. Der Blutdruck wird gesenkt, das Herz wird entlastet und der Herzmuskel bleibt intakt.

Genau das ist der Grund für die nachgewiesene Überlegenheit des die Alpha- und Beta-Rezeptoren blockierenden Wirkstoffes Carvedilol gegenüber den reinen Betablockern, die sich bei der langfristigen Therapie des Bluthochdrucks gezeigt hat. 

Jens Christian Heuer

Quelle:University of Illinois,GPCR-GROUP

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