Mangan gegen Shigatoxin

Shigatoxin ist ein Stoffwechselprodukt sehr krankmachender Darmbakterien, der Shigellen (Ruhr) und bestimmter Kolibakterien (EHEC). Das Bakterienprotein wirkt als starkes Zellgift. Es wird ins Zellinnere geschleust und unterbindet da die zelluläre Proteinbiosynthese, mit fatalen Folgen.

Jedes Jahr erkranken weltweit 150 Millionen Menschen an Infektionen, die durch Shigatoxin-produzierende Bakterien ausgelöst werden und mit schweren, immer wieder auch blutigen Durchfällen einhergehen. Oft sind auch die Nieren betroffen, bis hin zum totalen Nierenversagen. Für 1 Millionen von den 150 Millionen endet die Krankheit tödlich. Am häufigsten erkranken Menschen aus ärmeren Ländern, wo die hygienischen Verhältnisse oft mangelhaft sind. Die Übertragung der Krankheitserreger geschieht ausschließlich oral über belastete Lebensmittel (frisches Gemüse, rohes Fleisch, Rohmilchprodukte), sehr oft aber auch durch unsauberes Trinkwasser. Eine ursächlich-wirksame Behandllung gibt es bisher leider nicht.

Das könnte sich jedoch bald ändern. Ein Wissenschaftlerteam  unter Leitung von Prof. Adam Linstedt an der privaten Carnegie Mellon University in Pittsburgh (USA) fanden eine verblüffend einfache Methode, mit Mangan das Shigella-Toxin unschädlich zu machen.

Oben: Shigatoxin (STX) verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin  zusammen mit GPP130 über den Golgi-Apparat in das Endoplasmatische Retikulum (ER). Dort wirkt das Shigatoxin als starkes Zellgift. Unten: Bei Anwesenheit von Manganionen verschmelzen die GPP130-Endosomen mit den Lysosmen. GPP wird abgebaut und das nun schutlose Shigatoxin ebenfalls. Quelle: Adam Linstedt 

Wie andere Stoffe auch wird das Shigatoxin von der Zelle durch Endozytose aufgenommen. Dabei wird der Stoff zunächst durch ein Rezeptorprotein auf der äußeren Zellmembran gebunden. Die Zellmembran stülpt sich dann nach innen ein und bildet eine membranumhüllte Blase (Endosom), die sich abschnürt und ins Zellinnere einwandert. Nützliche Stoffe gelangen mit dem Endosom in den Golgi-Apparat, der sie dann weiterverteilt.  Der Golgi-Apparat besteht aus aufeinandergeschichteten, flachen, durch eine Biomembran begrenzten Kammern. Für den Transport schnüren sich immer wieder einzelne Bläschen (Golgi-Vesikel) ab, während andere mit dem Golgi-Apparat verschmelzen.  Die Golgi-Vesikel wandern beispielsweise zum Endoplamatischen Retrikulum, ein Netzwerk aus miteinander verbunder  Biomembranen, an denen viele Aufbau-, Abbau- und Umbaureaktionen des Zellstoffwechsels ablaufen oder die Golgi-Vesikel verschmelzen mit der äußeren Zellmembran und entleeren ihren Inhalt nach draußen (Exozytose).  Schädliche Substanzen werden abgefangen, indem sich das Endosom mit einem Lysosom verbindet, ebenfalls eine membranumhüllte Blase. Diese enthält Verdauungsenzyme, welche die Substanzen abbauen und so unschädlich machen.

Das Shigatoxin entgeht jedoch diesem Schicksal. Es verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin quasi huckepack auf GPP130 in den Golgi-Apparat und von da weiter zum Endoplasmatischen Retikulum. Dort stoppt das Shigatoxin die an den Ribosomen des rauhen Endoplasmatischen Retikulums stattfindende Proteinbiosynthese und die Zelle stirbt.

In Anwesenheit von Manganionen läuft aber alles ganz anders. Das Mangan  verbindet sich mit dem GPP130 in den Endosomen und diese bewegen sich daraufhin nicht mehr unbehelligt mit dem Protein in Richtung Golgi-Apparat zurück, stattdessen aber direkt zu den Lysosomen. Dort wird das GPP abgebaut und bald darauf auch das nun schutzlose Shigatoxin. Diesem ist der Weg zum Golgi-Apparat verschlossen.

Linstedt und sein Team testeten nun die Wirkung des Mangans an erst Zellkulturen und dann an Mäusen. Und tatsächlich, das Mangan bot in biologisch verträglichen Dosen einen zuverlässigen Schutz vor dem Shigatoxin. Die Wissenschaftler gehen davon aus, das das auch beim Menschen funktioniert. Mangan könnte zusammen mit Antibiotika gegeben werden. Bisher war die Gabe von Antibiotika äußerst problematisch, da diese zwar die krankmachenden Bakterien abtöten, dabei aber gleichzeitig eine Unmenge an Shigatoxin freigesetzt wird.  Doch das Mangan würde alles Shigatoxin neutralisieren. Da manganhaltige Medikamente sich sehr preisgünstig herstellen lassen,  wären sie auch für ärmere Länder bezahlbar.  

Jens Christian Heuer 

Quelle: Mellon College of Science, Department of Biological Sciences

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