Neue Perspektiven für die Alzheimer-Therapie!

Die Alzheimer-Krankheit könnte schon bald eine heilbare Krankheit sein. Einem Team von Neurologen um Paige Cramer und Prof. Gary Landreth an der  Case Western Reserve University in Cleveland (Ohio, USA) ist es bei Mäusen gelungen, die für die Krankheit charakteristischen zelltoxischen Eiweißplaques im Gehirn wieder aufzulösen.

Das Wissenschaftlerteam um Prof. Gary Landreth (ganz links). Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Die Eiweißplaques bestehen aus miteinander vernetzten Beta-Amyloid-Proteinen, welche immer mehr Nervenzellen des Gehirns nach und nach einhüllen, schädigen und schließlich abtöten. Die von dieser heimtückischen Krankheit Betroffenen leiden unter zunehmenden Gedächnisproblemen,  Denkstörungen und verlieren die Orientierung. Am Ende steht der Totalverlust von Geist und Persönlichkeit.  

Die Beta-Amyloid-Proteine wirken antimikrobiell und sind sehr wahrscheinlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr im Gehirn. Sie werden von den Nervenzellen des Gehirn über das Vorläufer-Protein APP ständig nachgebildet. Bei Alzheimer-Kranken funktioniert jedoch der Abtransport nicht mehr, so daß sich die Beta-Amyloid-Proteine im Gehirn ansammeln. Ein Teil davon bildet Komplexe, aus denen die gefürchteten, die Nervenzellen zerstörenden Plaques entstehen. Der Rest der Beta-Amyloid-Komplexe bleibt in Lösung und beeinträchtigt die  Signalübertragung zwischen den Nervenzellen.

Das Beta-Amyloid Protein wird fortwährend in den Nervenzellen gebildet. Funktioniert der Abtransport nicht mehr richtig, so entstehen daraus die Alzheimer-Plaques. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Die Wissenschaftler um Gary Landreth hatten in den letzten Jahren schon herausbekommen, daß die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques durch einen Mangel an Apoprotein E (APOE) begünstigt wird. APOE wird innerhalb des Gehirns hauptsächlich in den Astrozyten gebildet, welche die Nervenzellen und alle anderen Zellen des Gehirns versorgen und dazu auch Stoffe aus der Blutbahn aufnehmen. APOE verbindet sich mit Cholesterin und anderen Lipiden zu Lipoproteinen, indem es die Lipide verschnürt, so wie Paketbänder ein Paket.

Apoprotein E (APOE) verschnürt Lipide, ähnlich wie Paketbänder ein Paket und sorgt so für den strukturellen Zusammenhalt der Lipoproteine, welche für den Transport von Cholesterin und anderen Lipiden zuständig sind. Im Gehirn kommen nur Lipoproteine mit hoher Dichte vor, das HDL (High Density Lipoproteine).   Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Die Lipoproteine dienen dem Transport der Lipide, in der Blutbahn, in die Zellen hinein und aus den Zellen heraus. Die Biomembranen aller Zellen bestehen aus Lipiddoppelschichten in die verschiedene Proteine mosaikartig eingefügt sind oder anhaften. Im Gehirn werden die Lipide von den Astrozyten mit Hilfe des Transportproteins ABCA 1 entweder durch eine innere oder durch eine äußere Zellmembranen geschleust und dort mit APOE für den Weitertransport zu Lipoproteinen „verschnürt“. An ihrem Bestimmungsort docken die Lipoproteine an LRP-Rezeptoren an und werden dann in die Zelle aufgenommen.

Aufbau von Lipoproteinen (HDL) in den Astrozyten des Gehirns. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

APOE ist aber eben auch unerläßlich für den Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen, der enzymatisch in den Microglia, den Makrophagen (Freßzellen) des Gehirns und auch extrazellulär stattfindet! Dieser enzymatische Abbau funktioniert nun aber nur in Gegenwart von Lipoproteinen, die mit APOE verschnürt sind. Wichtig ist die kombinierte Anwesenheit von APOE und Lipiden, APOE allein genügt nicht!

Überschüssige Beta-Amyloid Proteine werden nur in Gegenwart von mit APOE „verschnürten“ Lipoproteinen (HDL) enzymatisch abgebaut,  in den Makrophagen des Gehirns  (Microglia) oder extrazellulär. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

APOE kommt in mehreren Varianten vor: E1-E5 und E7 (beim Menschen kommen nur E2, E3 und E4 vor), die sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden Lipide an sich zu binden. Die E4-Variante APOE4 kann das am schlechtesten.  Bei Personen mit einem Gen für APOE4 besteht ein deutlich höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken als bei den übrigen Varianten.

Das Gen für APOE 4 erhöht das Risiko an Alzheimer zu erkranken, ganz besonders dann, wenn es sowohl im entsprechenden Chromosomenpaar sowohl mütterlicherseits als auch väterlicherseits vorkommt. APOE4 kann in Lipoproteinen nicht so gut Lipide binden wie die anderen Varianten. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

Wie andere Gene auch werden die Gene für APOE über spezielle Proteine, die Transkriptionsfaktoren reguliert. Werden diese aktiviert, so binden sie an die Promotorregion des jeweiligen Gens auf der DNA und schalten es ein. Die genetische Information kann dann abgelesen und durch das Enzym RNA-Polymerase auf die m-RNA für die Proteinbiosynthese an den Ribosomen kopiert werden. Im Falle des APOE und der Lipoproteine werden die zuständigen Gene zum Beispiel durch das Lipid Cholesterin eingeschaltet. Cholesterin aktiviert die Transkriptionsfaktoren PPAR und LXR im Zellinneren der Astrozyten und der Makrophagen. Damit PPAR bzw. LXR wirken können, müssen sie sich vorher verbinden mit einem weiteren aktivierten Transkriptionsfaktor, dem RXR zu einem Komplex verbinden, der sich dann auf die Promotorregion der Gene für APOE und ABCA 1 setzt und beide Gene einschaltet. Anschließend werden APOE und ABCA 1 aufgebaut. Unter Nutzung von ABCA 1 werden dann aus APOE und den Lipiden die Lipoproteine zusammengefügt.

Da die APOE-Lipoproteine neben ihrer Funktion als Transporter für Lipide auch entscheidend für den Abbau von Beta-Amyloid-Proteinen sind, so folgerten die Wissenschaftler, dann müsste sich dieser Einschaltmechanismus im Prinzip auch für die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer nutzen lassen, wenn es denn gelingt Wirkstoffe zu finden, welche die entsprechenden Transkriptionsfaktoren aktivieren.

Und tatsächlich, Gary Landreth und sein Wissenschaftlerteam hatten Erfolg: Zunächst waren es die Wirkstoffe mit den Kurzbezeichnungen GW 3965 und T 0091317. Diese aktivierten bei Mäusen den Transkriptionsfaktor LXR und es kam zu einem vermehrten Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen. Die spektakulärsten Resultate erbrachte jedoch Bexaroten, ein Arzneistoff, welcher schon seit Jahren mit Erfolg gegen bestimmte Formen des Lymphdrüsenkrebses eingesetzt wird. Bexaroten aktiviert bei den Mäusen  den Transkriptionsfaktor RXR und es wirkt mit atemberaubender Geschwindigkeit, zur völligen Überraschung der beteiligten Wissenschaftler. Schon nach 6 Stunden war die Menge an Beta-Amyloid-Proteinen um 25% gesunken, nach 3 Tagen waren es 75%. Nicht nur die Plaques, sondern auch das lösliche Beta-Amyloid! Die behandelten Mäuse erholten sich vollständig. Alle Alzheimer-Symptome verschwanden wieder. Gedächnis, Lernvermögen und Orientierung kehrten zurück, der verlorene Geruchssinn und auch die angeborene Fähigkeit Nester zu bauen.

Video über die jüngste Entdeckung des Landreth-Teams mit der Doktorandin Paige Cramer. Quelle:  Case Western Reserve University (http://www.case.edu/

Die Ergebnisse der Versuche an Mäusen waren derart vielversprechend, daß so schnell wie möglich die Behandlung auch an Alzheimer-erkrankten Menschen probiert werden soll. Das erscheint durchaus verantwortbar, da Bexaroten als Arzneimittel bereits für eine andere Anwendung zugelassen und vergleichsweise gut verträglich ist. Niemand kann aber derzeit sagen, ob die Behandlung beim Menschen wirklich so funktioniert wie bei den Mäusen. Wenn ja, dann wäre das einer der ganz großen Erfolge in der Geschichte der Medizin!  Allein in Deutschland leiden 1,3 Millionen Menschen an Alzheimer, in den USA sind es 5,4 Millionen, weltweit mindestens 27 Millionen.

Jens Christian Heuer

Quellen: Case Western Reserve University School of Medicine( http://www.case.edu/medicus/), „ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models“ (Science, http://www.sciencemag.org/),  Worldpharma 2010, Kopenhagen  http://www.worldpharma2010.org/), Wikipedia

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