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  • jenschristianheuer 21:40 am 11. June 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Apolipoprotein, Atherosklerose, Atorvastatin, Cholesterin, HDL, LDL, Rosuvastatin, Statine   

    Überraschende Wirkung  zweier Cholesterinsenker!

    Ein zu hoher Cholesterinspiegel im Blut begünstigt die Entwicklung einer Arteriosklerose (Arterienverkalkung), eine Erkrankung der arteriellen Blutgefäße bei der es durch Ablagerungen zu einer Verengung des Gefäßlumens und zu einem Verlust an Elastizität der Gefäßwände kommt. Der Blutfluss ist gestört, und durch die mangelnde Elastizität der Blutgefässe entwickelt sich ein Bluthochdruck. Bei Fortschreiten der Erkrankung, die oft über längere Zeit unerkannt bleibt, treten Durchblutungsstörungen auf, später kommt es dann auch zu Gefäßverschlüssen. Je nach dem wo das passiert, erleidet der Betroffene entweder einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, oder es entwickelt sich eine Niereninsuffizienz (Nierenschwäche). Auch ganze Gliedmaßen können absterben, wenn die Blutversorgung nicht mehr funktioniert.  Erkrankungen als Folge der Artherosklerose zählen vor allem in den entwickelten Industrienationen zu den häufigsten Todesursachen (über 50% aller Todesfälle). Cholesterinsenkende Medikamente wirken dem Fortschreiten der Arteriosklerose recht erfolgreich entgegen.
    Zwei dieser Medikamente, die gegenüber anderen Statinen als stärker wirksam geltenen Atorvastatin (Sortis) und Rosuvastatin (Crestor) wurden kürzlich in einer Vergleichsstudie getestet. Dabei erwies sich Rosuvastatin als leicht überlegen, doch unabhängig davon waren beide Arzneistoffe sehr gut wirksam. Es sanken aber nicht nur die Cholesterinwerte im Blut, sondern es kam überraschenderweise sogar zu einem leichten Abbau der artherosklerotischen Gefäßplaques. So etwas war bis dahin noch nie bei der Behandlung mit Cholesterinsenkern beobachtet worden („Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease“, Stephen J. Nicholls et al., The New England Journal of Medicine, 1. December 2011)!

    Der Kreislauf des Cholesterins Quelle: http://www.medizininfo.de

    Lipoproteine (fetthaltige Eiweiße) spielen eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel. Sie sind annähernd kugelförmig und enthalten lipophile Cholesterinester, Trigyceride (Fette, Verbindung eines mehrwertigen Alkohols mit Fettsäuren) und Phospholipide. Vor allem in der Leber und, der Dünndarmwand aufgebaute Apoproteine bilden eine Klammer und halten so das ganze Gebilde zusammen. Es gibt unterschiedliche Lipoproteine, welche sich in Zusammensetzung und Dichte voneinander unterscheiden: Chylomikronen (mit der geringsten Dichte aller Lipoproteine) und VLDL (Very Low Density Lipoproteine, sehr geringe Dichte), beide sehr triglyceridreich; sowie HDL (High Density Lipoproteine, hohe Dichte) und LDL (Low Density Proteine, geringe Dichte), beide cholesterinreich, aber mit unterschiedlich großem Maße.

    Die Fette (Trigyceride) der Nahrung werden im Dünndarm mit Hilfe der Gallensäuren emulgiert, enzymatisch gespalten und über die Zellen der Darmwand (Enterozyten) aufgenommen. Dann werden sie, wiederum enzymatisch, neu zusammengesetzt. Cholesterin wird über ein spezielles Transportsystem aufgenommen und enzymatisch verestert. Danach werden Triglyceride und Cholesterinester zusammen mit Phospholipiden, Proteinen und freiem Cholesterin in Chylomikronen verpackt und in die Blutbahn abgegeben. Auf den Endothelzellen der Intima sind Lipoproteinlipasen (LPL) verankert, Enzyme, die aus den in der Blutbahn herumschwimmenden Chylomikronen Fettsäuren freisetzen, die dann mit Hilfe spezieller Transportproteine (FABP=Fetty Acid Binding Proteine) ins Zellinnere und dann weiter in die zu versorgenden Gewebe gelangen. Dort werden die Fettsäuren verstoffwechselt, um Energie zu liefern, oder um als Grundbaustein für Biomembranen oder Botenstoffe zu dienen. Die nach dem Verlust der Trigyceride nun relativ cholesterinreichen Überbleibsel (Remnants) der Chylomikronen werden von der Leber aufgenommen, um dort ihr Cholesterin abzugeben. Zusammen mit dem von der Leber selbst produzierten Cholesterin wird VLDL aufgebaut und an die Blutbahn abgegeben. Die LPL auf den Endothelzellen der Blutgefässe spaltet aus den Trigyceriden der VLDL wiederum freie Fettsäuren ab, wodurch über eine Zwischenstufe cholesterinreiches LDL entsteht, welches über spezielle Rezeptoren von den Endothelzellen aufgenommen werden kann. LDL wird abgebaut und das Cholesterin von dem umliegenden Gewebe aufgenommen. Dort dient es als Baustoff für Biomembranen und Steroidhormone (Sexualhormone, körpereigenes Cortison usw.). Überschüssiges Cholesterin wird in Form von HDL an die Blutbahn abgegeben und zum großen Teil in die Leber zurücktransportiert. Da auf diese Weise Cholesterin aus dem Blut entfernt wird, gilt das HDL im Gegensatz zu LDL als das “gute Cholesterin”. In den Leberzellen (Hepatozyten) wird das HDL unter Abgabe von Cholesterin enzymatisch zerlegt. Der nicht in die Leber transportierte Rest wird vom HDL direkt auf LDL oder im Austausch gegen Triglyceride auf VLDL übertragen.

    Das LDL in den Blutgefäßwänden oxidiert sehr schnell und wird in dieser Form sehr leicht von dort eingedrungenen Makrophagen über den sogenannten Scavenger-Rezeptor aufgenommen. Die Makrophagen sind weiße Blutkörperchen und als Freßzellen Bestandteil der Immunabwehr. Schließlich sind sie so überfressen, daß sie zu fettüberladenen Schaumzellen degenerieren. Weitere Makrophagen werden durch Botenstoffe angelockt, eine Entzündungsreaktion kommt in Gang und immer mehr Schaumzellen entstehen. Die Plaques in den Blutgefäßen werden immer dicker und das Gefäßlumen immer enger. Es kommt zu einer Artherosklerose. Diese führt am Ende zu Gefäßverschlüssen mit den oben schon beschriebenen Folgen.

    Statine als Cholesterinsenker hemmen die Cholesterinsynthese durch die teilweise Blockade eines Enzyms, das für einen Schlüsselschritt des Cholesterinaufbaus zuständig ist. Cholesterin wird ja nicht nur mit der Nahrung aufgenommen, sondern zum Großteil vom Körper selbst produziert. Vor allem Zellen in der Leber und in der Dünndarmwand sind dafür zuständig, doch auch die Zellen anderer Gewebe stellen in einem gewissen Umfang Cholesterin selbst her.  Zwei Effekte ergänzen sich bei Wirkung der Statine: Zum einen die Hemmung der Cholesterinsynthese in Leber und Dünndarmwand, welche dann weniger Cholesterin in die Blutbahn abgeben, wodurch der Cholesterinspiegel sinkt. Zum anderen die Hemmung der Cholesterinsynthese in allen Zellen, welche dort zu einem relativen Cholesterinmangel führt. Die Zellen versuchen sich zu helfen, indem sie mehr Rezeptoren für LDL an ihrer Oberfläche bereitstellen, um damit mehr Cholesterin „einzufangen“. Infolgedessen wandert mehr Cholesterin von der Blutbahn in die Zellen, was den Cholesterinspiegel ebenfalls senkt.

    Atorvastatin gibt es in Deutschland inzwischen auch als preiswertes Generikum (wirkstoffgleiche Kopie eines Markenmedikaments dessen Patentschutz abgelaufen ist) zur Verfügung, Rosuvastatin bisher leider noch nicht. Aber jenseits aller wirtschaftlichen Überlegungen (Budgets, Rabattverträge etc.) sollte doch das Wohl der Patienten im Vordergrund stehen!

    Jens Christian Heuer

     
  • jenschristianheuer 19:43 am 5. June 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Antidiabetika, B-Zellen, Bauchspeicheldrüse, Blutzuckerspiegel, Conkunitzin-S1, Glukose, Insulin, Kegelschnecke   

    Neue Wirkstoffklasse von Antidiabetika in Sicht

    Das Gift der im Meer lebenden Kegelschnecke (Conus striatus) enthält ein Peptid (Conkunitzin-S1), das zur Behandlung von Diabetes Typ II (Insulinresistenz, relativer aber nicht absoluter Insulinmangel) geeignet sein könnte. Conkunitzin-S1 erhöht die Insulinfreisetzung aus den B-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Im Gegensatz zu den meisten anderen Wirkstoffen wie etwa Glibenclamid passiert das aber nicht unabhängig vom Blutzuckerspiegel (Blutglukose), sondern nur bei einem Blutzuckeranstieg. Damit entfallen die ansonsten höchst problematischen Nebenwirkungen wie Hypoglykämie oder später das totale Versagen der Insulinproduktion infolge Dauerstimulation bei langer Behandlungsdauer! 

    Links: Kegelschnecken sind Jäger. Mit ihrem Rüssel injizieren sie Beutetieren eine lähmende Giftmischung. Quelle: http://www.uni-kiel.de/ (Copyright Foto: University of Utah) Rechts: Blutzuckerwerte und Insulinfreisetzung bei Glukosetoleranz-Test mit Ratten – Schneckenpeptid (rote Kreise),  Glibenclamid (weisse schwarzgeränderte Dreiecke) und Kontrolle ohne Wirkstoff (schwarz) Quelle: EMBO Moleclar Medicine 4, 424–434 (2012)

    Das Peptid Conkunitzin-S1 bindet, ähnlich wie andere Typ II – Antidiabetika, an Rezeptoren der B-Zellmembran und blockiert so bestimmte Kalium(ionen)kanäle, welche mithelfen die elektrische Spannung an der Zellmembran aufrecht zu erhalten. Die Zellmembran depolarisiert und der Spannungsstoß öffnet spannungsabhängige Calcium(ionen)kanäle. Der dann folgende Einstrom von Calciumionen stimuliert die Insulinausschüttung über einen beschleunigten Transport von Insulin-Granula in Richtung Zelloberfläche. Der Transport erfolgt durch das Mikrotubuli/Mikrofilament-System, das man sich als eine Art zelleigenes „Eisenbahnnetz“ vorstellen kann mit dem Substanzen innerhalb der Zelle schnell hin und her bewegt werden können. Die Insulingranula verschmelzen mit der Zellmembran und setzen ihren Inhalt nach außen frei (Insulinausschüttung durch Exozytose).
    Das Peptid der Kegelschnecke blockiert jedoch nur spannungsabhängige  Kaliumkanäle und nicht ATP-abhängige Kaliumkanäle wie andere Typ II – Antidiabetika das tun, wahrscheinlich die Erklärung, warum es eben nicht zu der so ungünstigen vom  Blutzuckerspiegel unabhängigen Insulinausschüttung kommt.
    Bei Gesunden vermitteln die ATP-abhängigen Kaliumkanäle die Insulinausschüttung als Reaktion auf einen Blutzuckeranstieg. Die B-Zellen nehmen über ein insulinunabhängiges Transportprotein Gluckose aus dem Blut auf und verstoffwechseln („verbrennen“) sie. Dabei entsteht die  energiereiche Verbindung  ATP (Adenosintriphosphat), welche dann über einen Rezeptor die ATP-abhängigen Kaliumkanäle blockiert. Diese depolarisieren. reagieren normalerweise auf einen Die Untersuchung wurde durch ein internationales Wissenschaftlerteam aus Deutschland, Kanada und den USA an den Universitäten von Kiel, Lübeck und Göttingen durchgeführt („Block of Kv1.7 potassium currents increases glucose-stimulated insulin secretion“; Rocio K. Finol-Urdaneta1, Maria S. Remedi, Walter Raasch, Stefan Becker, Robert B. Clark, Nina Strüver, Evgeny Pavlov, Colin G. Nichols, Robert J. French, Heinrich Terlau; EMBO Molecular Medicine 4, 2012)..

    Jens Christian Heuer

    Quelle: http://bit.ly/JEUskM

     
  • jenschristianheuer 23:15 am 9. March 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Arthritis, , Cholecalciferol, Elena Goleva, Entzündungen, Kinase, Krebs, MAPK, MPK1, National Jewish Health, Parathormon, , Vitamin D   

    Vitamin D gegen Enzündungen

    Vitamin D (Cholecalciferol hat vielfältige Wirkungen. Am bekanntesten ist die Förderung des Knochenaufbaus über eine Erhöhung der Calcium- und Phosphatresorption im Darm und eine Hemmung der Parathormonsynthese in den Nebenschilddrüsen (Parathormon aktiviert indirekt die knochenabbauenden Osteoklasten und erhöht so den Calciumspiegel im Blut). Von großer Bedeutung ist aber auch die Regulation der Immunabwehr durch Vitamin D. Aktive Makrophagen (Fresszellen) schütten Vitamin D aus, um sich zu bremsen. Die Ausschüttungen von entzündungsfördernden Signalstoffen (Entzündungsmediatoren) bleibt im Rahmen und eine überschiessende Immunantwort wird verhindert. Deshalb ist zuwenig Vitamin D ein Risikofaktor für chronische entzündliche (Autoimmun)Erkrankungen wie Arthritis, Asthma, Morbus Crohn, Diabetes und Multiple Sklerose. Vitamin D kontrolliert darüber hinaus auch das Wachstum und die Differenzierung der Zellen. Zusammen mit dem antientzündlichen Effekt ist dies wahrscheinlich der Grund für die vorbeugende Wirkung des Vitamin D gegen verschiedene Krebserkrankungen (Brust, Darm, Bauchspeicheldrüse, Blut, Niere, Eierstöcke). Interessanterweise spielen dabei ja tatsächlich sehr häufig chronisch entzündliche Vorerkrankungen eine wichtige Rolle in der Krankengeschichte, wie z.B. bei Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs!

     

    Prof. Elena Goleva, Strukturmodell von Cholecalciferol (Vitamin D3) Quellen: National Jewish Health, Vitalstoff Journal (verändert)

    Ein internationales Wissenschaftlerteam der National Jewish Health Stiftung (Denver, USA) um Elena Goleva hat nun den genauen Mechanismus der antientzündlichen Wirkung des Vitamin D entschlüsselt (Vitamin D Inhibits Monocyte/Macrophage Proinflammatory Cytokine Production by Targeting MAPK Phosphatase-1,Yong Zhang, Donald Y. M. Leung, Brittany N. Richers, Yusen Liu, Linda K. Remigio, David W. Riches and Elena Golev, The Journal of Immunology, 1. März 2012). Die Wissenschaftler gaben menschlichen Makrophagen ein Lipopolysaccharid (LPS) aus Bakterienzellwänden, welches eine Immunantwort auslöst. Die aktivierten Makrophagen schütteten Entzündungsmediatoren wie IL-6 (IL=Interleukin) und TNF-Alpha (TNF= Tumornekrosefaktor) aus. Zuvor hatten  die Makrophagen jedoch noch unterschiedliche Mengen an Vitamin D bekommen, wobei ein Teil  zu Vergleichszwecken nicht mit dem Vitamin versorgt wurde.
    Die Makrophagen ohne oder mit wenig Vitamin D zeigten eine normale Immunantwort. Die Makrophagen mit einer höheren Dosis an Vitamin D schütteten jedoch nur wenig von den Entzündungsmediatoren IL-6 und TNF-Alpha aus. Sie zeigten eine deutlich reduzierte Immunantwort!

    Makrophagen einer Maus. Eine davon hat Plasmaaustülpungen (Pseudopodien) ausgebildet um Fremdstoffe zu umfließen, aufzunehmen und zu „verdauen“. Quelle: Wikipedia

    Vitamin D bindet an einen Rezeptor im Zellinneren (VDR) und der dabei entstandene Vitamin D – Rezeptor-Komplex (VDRC) bindet im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA (VDRE=Vitamin D Response Elements), wodurch verschiedene Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

    Die Wissenschaftler entdeckten nun ein neues VDRE, das ein Gen (MPK1) für die Proteinbiosynthese des Enzyms MAPK (Mitogen Aktivierte Proteinkinase)-Phosphatase einschaltet. Kinasen sind Enzyme die andere Enzyme aktivieren, indem sie diese phosphorylieren, also eine Phosphatgruppe über eine energiereiche Bindung anhängen. MAPK ist an wichtigen Signalwegen der Steuerung des Zellwachstums (z.B. von Immunzellen über Mitogene, welche als Signalstoffe die Zellteilung anregen) und der Immunantwort über Entzündungsmediatoren (Interleukine, Cytokine, TNF usw.) beteiligt. Die Signalwege laufen von außerhalb nach innerhalb der Zelle, wobei ein Kinase-Enzym das jeweils nächste durch Phosphorylierung aktiviert (Reaktionskaskade). Den Anfang macht immer ein Signalstoff, der an einen Rezeptor in der Zellmembran bindet. Der Rezeptor verformt sich und aktiviert dann die erste Kinase des Signalwegs oder ist selber diese erste Kinase. Die MAPK-Phosphatase unterbricht alle diese Signalwege, denn sie spaltet die Phosphatgruppen wieder ab und deaktiviert dadurch die Kinasen.

    Indem Vitamin D die Proteinsynthese der MAPK-Phosphatase über das Anschalten des Gens MPK1 anregt, wird der Signalweg für die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren teilweise unterbrochen und die Entzündungsreaktion heruntergefahren. Das erklärt die abgeschwächte Reaktion der Makrophagen auf das in den Experimenten zugesetzte bakterielle Lipopolysaccharid (LPS).

    Das Anschalten des MPK1-Gens konnten die Wissenschaftler auch auf molekularer Ebene eindrucksvoll bestätigen. Im Bereich des Vitamin D Response Elements (VDRE) waren die Histonproteine der DNA verstärkt acetyliert, ein Zeichen für aktive Gene. Die DNA ist auf den Histonen aufgewickelt, wie ein Kabel um mehrere Spulen hintereinander. Ein Ablesen der Gene ist nur dann möglich, wenn die Wickelung der DNA durch die Acetylierung der Histone gelockert ist. Eine weitere Bestätigung lieferte die Untersuchung mit Makrophagen aus dem Knochenmark von Mäusen. Bei speziell gezüchteten Tieren ohne das MPK1- Gen funktionierte die Hemmung der Entzündungsreaktion durch Vitamin D nicht. Bei Tieren, die über das gen verfügten klappte es dagegen genau so gut wie bei den versuchen mit Makrophagen vom Menschen.

    Ein Mangel an Vitamin D ist weitverbreitet.Rund 1 Milliarde Menschen sind mindestens davon betroffen. Da zuwenig Vitamin D inzwischen ein gesicherter Risikofaktor für entzündliche Erkrankungen und Krebs ist, wären routinemäßige Kontrollen des Blutspiegels und ggf. eine Substitution von Vitamin D sehr wünschenswert.  Darüber hinaus bietet das Vitamin eine vielversprechende zusätzliche Therapieoption bei diesen Erkrankungen.

    Jens Christian Heuer

    Quellen: The Journal of Immunology, National Jewish Health ABDA-Datenbank, Wikipedia

     
  • jenschristianheuer 17:06 am 17. February 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Alzheimer, Apoprotein E, Beta-Amyloid, Bexaroten, LXR, Page Cramer, PPAR, RXR   

    Neue Perspektiven für die Alzheimer-Therapie! 

    Die Alzheimer-Krankheit könnte schon bald eine heilbare Krankheit sein. Einem Team von Neurologen um Paige Cramer und Prof. Gary Landreth an der  Case Western Reserve University in Cleveland (Ohio, USA) ist es bei Mäusen gelungen, die für die Krankheit charakteristischen zelltoxischen Eiweißplaques im Gehirn wieder aufzulösen.

    Das Wissenschaftlerteam um Prof. Gary Landreth (ganz links). Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Die Eiweißplaques bestehen aus miteinander vernetzten Beta-Amyloid-Proteinen, welche immer mehr Nervenzellen des Gehirns nach und nach einhüllen, schädigen und schließlich abtöten. Die von dieser heimtückischen Krankheit Betroffenen leiden unter zunehmenden Gedächnisproblemen,  Denkstörungen und verlieren die Orientierung. Am Ende steht der Totalverlust von Geist und Persönlichkeit.  

    Die Beta-Amyloid-Proteine wirken antimikrobiell und sind sehr wahrscheinlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr im Gehirn. Sie werden von den Nervenzellen des Gehirn über das Vorläufer-Protein APP ständig nachgebildet. Bei Alzheimer-Kranken funktioniert jedoch der Abtransport nicht mehr, so daß sich die Beta-Amyloid-Proteine im Gehirn ansammeln. Ein Teil davon bildet Komplexe, aus denen die gefürchteten, die Nervenzellen zerstörenden Plaques entstehen. Der Rest der Beta-Amyloid-Komplexe bleibt in Lösung und beeinträchtigt die  Signalübertragung zwischen den Nervenzellen.

    Das Beta-Amyloid Protein wird fortwährend in den Nervenzellen gebildet. Funktioniert der Abtransport nicht mehr richtig, so entstehen daraus die Alzheimer-Plaques. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Die Wissenschaftler um Gary Landreth hatten in den letzten Jahren schon herausbekommen, daß die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques durch einen Mangel an Apoprotein E (APOE) begünstigt wird. APOE wird innerhalb des Gehirns hauptsächlich in den Astrozyten gebildet, welche die Nervenzellen und alle anderen Zellen des Gehirns versorgen und dazu auch Stoffe aus der Blutbahn aufnehmen. APOE verbindet sich mit Cholesterin und anderen Lipiden zu Lipoproteinen, indem es die Lipide verschnürt, so wie Paketbänder ein Paket.

    Apoprotein E (APOE) verschnürt Lipide, ähnlich wie Paketbänder ein Paket und sorgt so für den strukturellen Zusammenhalt der Lipoproteine, welche für den Transport von Cholesterin und anderen Lipiden zuständig sind. Im Gehirn kommen nur Lipoproteine mit hoher Dichte vor, das HDL (High Density Lipoproteine).   Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Die Lipoproteine dienen dem Transport der Lipide, in der Blutbahn, in die Zellen hinein und aus den Zellen heraus. Die Biomembranen aller Zellen bestehen aus Lipiddoppelschichten in die verschiedene Proteine mosaikartig eingefügt sind oder anhaften. Im Gehirn werden die Lipide von den Astrozyten mit Hilfe des Transportproteins ABCA 1 entweder durch eine innere oder durch eine äußere Zellmembranen geschleust und dort mit APOE für den Weitertransport zu Lipoproteinen „verschnürt“. An ihrem Bestimmungsort docken die Lipoproteine an LRP-Rezeptoren an und werden dann in die Zelle aufgenommen.

    Aufbau von Lipoproteinen (HDL) in den Astrozyten des Gehirns. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    APOE ist aber eben auch unerläßlich für den Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen, der enzymatisch in den Microglia, den Makrophagen (Freßzellen) des Gehirns und auch extrazellulär stattfindet! Dieser enzymatische Abbau funktioniert nun aber nur in Gegenwart von Lipoproteinen, die mit APOE verschnürt sind. Wichtig ist die kombinierte Anwesenheit von APOE und Lipiden, APOE allein genügt nicht!

    Überschüssige Beta-Amyloid Proteine werden nur in Gegenwart von mit APOE „verschnürten“ Lipoproteinen (HDL) enzymatisch abgebaut,  in den Makrophagen des Gehirns  (Microglia) oder extrazellulär. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    APOE kommt in mehreren Varianten vor: E1-E5 und E7 (beim Menschen kommen nur E2, E3 und E4 vor), die sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden Lipide an sich zu binden. Die E4-Variante APOE4 kann das am schlechtesten.  Bei Personen mit einem Gen für APOE4 besteht ein deutlich höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken als bei den übrigen Varianten.

    Das Gen für APOE 4 erhöht das Risiko an Alzheimer zu erkranken, ganz besonders dann, wenn es sowohl im entsprechenden Chromosomenpaar sowohl mütterlicherseits als auch väterlicherseits vorkommt. APOE4 kann in Lipoproteinen nicht so gut Lipide binden wie die anderen Varianten. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Wie andere Gene auch werden die Gene für APOE über spezielle Proteine, die Transkriptionsfaktoren reguliert. Werden diese aktiviert, so binden sie an die Promotorregion des jeweiligen Gens auf der DNA und schalten es ein. Die genetische Information kann dann abgelesen und durch das Enzym RNA-Polymerase auf die m-RNA für die Proteinbiosynthese an den Ribosomen kopiert werden. Im Falle des APOE und der Lipoproteine werden die zuständigen Gene zum Beispiel durch das Lipid Cholesterin eingeschaltet. Cholesterin aktiviert die Transkriptionsfaktoren PPAR und LXR im Zellinneren der Astrozyten und der Makrophagen. Damit PPAR bzw. LXR wirken können, müssen sie sich vorher verbinden mit einem weiteren aktivierten Transkriptionsfaktor, dem RXR zu einem Komplex verbinden, der sich dann auf die Promotorregion der Gene für APOE und ABCA 1 setzt und beide Gene einschaltet. Anschließend werden APOE und ABCA 1 aufgebaut. Unter Nutzung von ABCA 1 werden dann aus APOE und den Lipiden die Lipoproteine zusammengefügt.

    Da die APOE-Lipoproteine neben ihrer Funktion als Transporter für Lipide auch entscheidend für den Abbau von Beta-Amyloid-Proteinen sind, so folgerten die Wissenschaftler, dann müsste sich dieser Einschaltmechanismus im Prinzip auch für die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer nutzen lassen, wenn es denn gelingt Wirkstoffe zu finden, welche die entsprechenden Transkriptionsfaktoren aktivieren.

    Und tatsächlich, Gary Landreth und sein Wissenschaftlerteam hatten Erfolg: Zunächst waren es die Wirkstoffe mit den Kurzbezeichnungen GW 3965 und T 0091317. Diese aktivierten bei Mäusen den Transkriptionsfaktor LXR und es kam zu einem vermehrten Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen. Die spektakulärsten Resultate erbrachte jedoch Bexaroten, ein Arzneistoff, welcher schon seit Jahren mit Erfolg gegen bestimmte Formen des Lymphdrüsenkrebses eingesetzt wird. Bexaroten aktiviert bei den Mäusen  den Transkriptionsfaktor RXR und es wirkt mit atemberaubender Geschwindigkeit, zur völligen Überraschung der beteiligten Wissenschaftler. Schon nach 6 Stunden war die Menge an Beta-Amyloid-Proteinen um 25% gesunken, nach 3 Tagen waren es 75%. Nicht nur die Plaques, sondern auch das lösliche Beta-Amyloid! Die behandelten Mäuse erholten sich vollständig. Alle Alzheimer-Symptome verschwanden wieder. Gedächnis, Lernvermögen und Orientierung kehrten zurück, der verlorene Geruchssinn und auch die angeborene Fähigkeit Nester zu bauen.

    Video über die jüngste Entdeckung des Landreth-Teams mit der Doktorandin Paige Cramer. Quelle:  Case Western Reserve University (http://www.case.edu/

    Die Ergebnisse der Versuche an Mäusen waren derart vielversprechend, daß so schnell wie möglich die Behandlung auch an Alzheimer-erkrankten Menschen probiert werden soll. Das erscheint durchaus verantwortbar, da Bexaroten als Arzneimittel bereits für eine andere Anwendung zugelassen und vergleichsweise gut verträglich ist. Niemand kann aber derzeit sagen, ob die Behandlung beim Menschen wirklich so funktioniert wie bei den Mäusen. Wenn ja, dann wäre das einer der ganz großen Erfolge in der Geschichte der Medizin!  Allein in Deutschland leiden 1,3 Millionen Menschen an Alzheimer, in den USA sind es 5,4 Millionen, weltweit mindestens 27 Millionen.

    Jens Christian Heuer

    Quellen: Case Western Reserve University School of Medicine( http://www.case.edu/medicus/), „ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models“ (Science, http://www.sciencemag.org/),  Worldpharma 2010, Kopenhagen  http://www.worldpharma2010.org/), Wikipedia

     
  • jenschristianheuer 23:44 am 24. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Adam Linstedt, Carnegie Mellon University, EHEC, Endosom, Golgi-Apparat, Lysosom, Mangan, Ruhr, Shigatoxin   

    Mangan gegen Shigatoxin 

    Shigatoxin ist ein Stoffwechselprodukt sehr krankmachender Darmbakterien, der Shigellen (Ruhr) und bestimmter Kolibakterien (EHEC). Das Bakterienprotein wirkt als starkes Zellgift. Es wird ins Zellinnere geschleust und unterbindet da die zelluläre Proteinbiosynthese, mit fatalen Folgen.

    Jedes Jahr erkranken weltweit 150 Millionen Menschen an Infektionen, die durch Shigatoxin-produzierende Bakterien ausgelöst werden und mit schweren, immer wieder auch blutigen Durchfällen einhergehen. Oft sind auch die Nieren betroffen, bis hin zum totalen Nierenversagen. Für 1 Millionen von den 150 Millionen endet die Krankheit tödlich. Am häufigsten erkranken Menschen aus ärmeren Ländern, wo die hygienischen Verhältnisse oft mangelhaft sind. Die Übertragung der Krankheitserreger geschieht ausschließlich oral über belastete Lebensmittel (frisches Gemüse, rohes Fleisch, Rohmilchprodukte), sehr oft aber auch durch unsauberes Trinkwasser. Eine ursächlich-wirksame Behandllung gibt es bisher leider nicht.

    Das könnte sich jedoch bald ändern. Ein Wissenschaftlerteam  unter Leitung von Prof. Adam Linstedt an der privaten Carnegie Mellon University in Pittsburgh (USA) fanden eine verblüffend einfache Methode, mit Mangan das Shigella-Toxin unschädlich zu machen.

    Oben: Shigatoxin (STX) verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin  zusammen mit GPP130 über den Golgi-Apparat in das Endoplasmatische Retikulum (ER). Dort wirkt das Shigatoxin als starkes Zellgift. Unten: Bei Anwesenheit von Manganionen verschmelzen die GPP130-Endosomen mit den Lysosmen. GPP wird abgebaut und das nun schutlose Shigatoxin ebenfalls. Quelle: Adam Linstedt 

    Wie andere Stoffe auch wird das Shigatoxin von der Zelle durch Endozytose aufgenommen. Dabei wird der Stoff zunächst durch ein Rezeptorprotein auf der äußeren Zellmembran gebunden. Die Zellmembran stülpt sich dann nach innen ein und bildet eine membranumhüllte Blase (Endosom), die sich abschnürt und ins Zellinnere einwandert. Nützliche Stoffe gelangen mit dem Endosom in den Golgi-Apparat, der sie dann weiterverteilt.  Der Golgi-Apparat besteht aus aufeinandergeschichteten, flachen, durch eine Biomembran begrenzten Kammern. Für den Transport schnüren sich immer wieder einzelne Bläschen (Golgi-Vesikel) ab, während andere mit dem Golgi-Apparat verschmelzen.  Die Golgi-Vesikel wandern beispielsweise zum Endoplamatischen Retrikulum, ein Netzwerk aus miteinander verbunder  Biomembranen, an denen viele Aufbau-, Abbau- und Umbaureaktionen des Zellstoffwechsels ablaufen oder die Golgi-Vesikel verschmelzen mit der äußeren Zellmembran und entleeren ihren Inhalt nach draußen (Exozytose).  Schädliche Substanzen werden abgefangen, indem sich das Endosom mit einem Lysosom verbindet, ebenfalls eine membranumhüllte Blase. Diese enthält Verdauungsenzyme, welche die Substanzen abbauen und so unschädlich machen.

    Das Shigatoxin entgeht jedoch diesem Schicksal. Es verbindet sich in den Endosomen mit dem Protein GPP130, das zwischen Golgi-Apparat und Endosom hin und her wandert, ohne dabei von Lysosomen behelligt zu werden. So gelangt das Shigatoxin quasi huckepack auf GPP130 in den Golgi-Apparat und von da weiter zum Endoplasmatischen Retikulum. Dort stoppt das Shigatoxin die an den Ribosomen des rauhen Endoplasmatischen Retikulums stattfindende Proteinbiosynthese und die Zelle stirbt.

    In Anwesenheit von Manganionen läuft aber alles ganz anders. Das Mangan  verbindet sich mit dem GPP130 in den Endosomen und diese bewegen sich daraufhin nicht mehr unbehelligt mit dem Protein in Richtung Golgi-Apparat zurück, stattdessen aber direkt zu den Lysosomen. Dort wird das GPP abgebaut und bald darauf auch das nun schutzlose Shigatoxin. Diesem ist der Weg zum Golgi-Apparat verschlossen.

    Linstedt und sein Team testeten nun die Wirkung des Mangans an erst Zellkulturen und dann an Mäusen. Und tatsächlich, das Mangan bot in biologisch verträglichen Dosen einen zuverlässigen Schutz vor dem Shigatoxin. Die Wissenschaftler gehen davon aus, das das auch beim Menschen funktioniert. Mangan könnte zusammen mit Antibiotika gegeben werden. Bisher war die Gabe von Antibiotika äußerst problematisch, da diese zwar die krankmachenden Bakterien abtöten, dabei aber gleichzeitig eine Unmenge an Shigatoxin freigesetzt wird.  Doch das Mangan würde alles Shigatoxin neutralisieren. Da manganhaltige Medikamente sich sehr preisgünstig herstellen lassen,  wären sie auch für ärmere Länder bezahlbar.  

    Jens Christian Heuer 

    Quelle: Mellon College of Science, Department of Biological Sciences

     
  • jenschristianheuer 01:05 am 19. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Betablocker, Carvedilol, Fibroblasten, G-Protein, Myozyten, University of Illinois, Yang "Kevin" Xiang   

    Probleme mit Betablockern in der Therapie des Bluthochdrucks 

    Betablocker sind die am häufigsten verordneten Medikamente bei Bluthochdruck und gelten nach einem Herzinfarkt oder bei Herzrhythmusstörungen sogar als Mittel der ersten Wahl, da sie neben der Blutdrucksenkung das Herz „ausbremsen“, was in solchen Fällen sehr günstig ist. Betablocker schirmen das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus ab, dem Teil des Vegetativen Nervensystems, der in Phasen der Aktivität und in Streßsituationen gefordert ist. Daneben gibt es ja noch den Parasympathikus mit dem Neurotransmitter Acetylcholin, der in Ruhephasen das Geschehen bestimmt. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Dadurch arbeitet das Herz mehr und der Blutdruck erhöht sich. Eine Beta-Blockade wirkt gegenteilig, also herzentlastend und blutdrucksenkend. 

    Doch inzwischen gibt es ernsthafte Zweifel, ob Betablocker wirklich so geeignet für eine Langzeittherapie sind. Schon im Jahre 2003 zeigte eine Vergleichsstudie, daß der Blutdrucksenker Carvedilol, der nicht nur Beta- sondern auch Alpha-Rezeptoren blockiert, die Lebenserwartung von Bluthochdruckpatienten deutlich mehr verlängerte als der reine Betablocker Metoprolol. Der Sympathikus wirkt über die Alpha-Rezeptoren verengend auf die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren, was den Blutdruck erhöht. Eine Alpha-Blockade wirkt also ebenso blutdrucksenkend wie die Beta-Blockade, aber über einen anderen Mechanismus. 

    Prof. Yang „Kevin“ Xiang (links), Struktur des Beta-Rezeptors (rechts) Quellen: University of Illinois, Wikipedia (verändert)

    Der Molekularbiologe Prof. Yang „Kevin“ Xiang, an der University of Illinois in den USA untersuchte mit seinem Team die genauen Wirkungsmechanismen der Betablocker und wies nach, daß diese bei einer Langzeittherapie dem Herzen ernsthaften Schaden zufügen können, ganz im Gegensatz zu dem Alpha- und Betablocker Carvedilol! Es macht nämlich einen gewaltigen Unterschied, ob nur die Beta-Rezeptoren oder zusätzlich auch noch die Alpha-Rezeptoren blockiert werden!

    Alpha- und Betarezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR=G protein-coupled receptor). Die Rezeptoren selbst befinden sich in der Zellmembran, die G-Proteine im Inneren der Zelle. G-Proteine bestehen aus den drei Untereinheiten G-Alpha, G-Beta und G-Gamma und können sich von innen an den Rezeptor binden. Die Untereinheit G-Alpha enthält  die Verbindung GDP (Guanosindiphosphat) mit zwei energiereichen Phosphaten (P). Bindet das G-Protein an den von außen aktivierten Rezeptor, so wird das  Guanosindiphosphat (GDP) durch das noch wesentlich energiereichere GTP (Guanosintriphosphat) mit drei Phosphaten (P) ausgetauscht. Daraufhin wird das G-Protein selbst aktiv. Die G-Alpha-Untereinheit spaltet sich ab und zurück bleibt ein G-Beta-Gamma- Protein-Komplex. G-Alpha und G-Beta-Gamma wirken unabhängig voneinander als Signalstoffe und lösen weitere Reaktionen im Zellinneren aus. Das G-Protein ist also eine Art Schalter im Inneren der Zelle zur Übertragung von Informationen die von außen kommen. In diesen Schalter ist aber eine Art Stoppuhr eingebaut. Die freie Alpha-G-Untereinheit wirkt auf ihr GTP als Enzym und spaltet es in GDP und ein energiereiches P. Die G-Alpha-Untereinheit mit GDP verbindet sich nun wieder mit dem G-Beta-Gamma-Komplex zu einem vollständigen, aber wieder inaktiven G-Protein. Damit ist die Signalweiterleitung vom Rezeptor unterbrochen.

    Zyklus mit Aktivierung des aus drei Untereinheiten bestehenden G-Proteins durch einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPCR) in der Zellmembran und anschließender Selbstdeaktivierung unter Mitwirkung von ADP und ATP. Quelle: Wikipedia 

    Das Wissenschaftlerteam um Yang „Kevin“ Xiang  konnte nun weitere wichtige Zusammenhänge um die Alpha- und Beta-Rezeptoren aufklären:

    Bei Bluthochdruck ist der Einfluss des Sympathikus groß, denn das Herz muß ja gegen den erhöhten Druck in der Aorta und im arteriellen Blutgefäßsystem anpumpen. Alpha und Beta-Rezeptoren werden ständig aktiviert. Neben der Blutdrucksteigerung und der erhöhten Herzarbeit hat das noch weitere Auswirkungen. Über die Beta-Rezeptoren am Herzen wird ein Wachstum der Herzmuskelzellen (Myozyten) ausgelöst und über die ebenfalls am Herzen vorkommenden Alpha-Rezeptoren ein Wachstum der kollagenproduzierenden Bindegewebszellen (Fibroblasten). Das führt  unbehandelt zu einem übermäßigen Wachstum des Herzens, das dann nicht mehr ausreichend durch die Herzkranzgefäße mit sauerstoffhaltigem Blut versorgt werden kann. Und am Ende schafft es das Herz nicht mehr. Werden nun langfristig nur die Beta-Rezeptoren blockiert, so hilft das natürlich, denn der Blutdruck wird ja gesenkt. Aber es wird nur das Wachstum der Herzmuskelzellen gestoppt und nicht das der Bindegewebszellen! Die Folge: Der Herzmuskel wird nach und nach zu Bindegewebe umgebaut und wird immer schwächer bis er irgendwann ganz versagt. Durch die zusätzliche Blockade der Alpha-Rezeptoren wird diese verhängnisvolle Entwicklung vermieden. Der Blutdruck wird gesenkt, das Herz wird entlastet und der Herzmuskel bleibt intakt.

    Genau das ist der Grund für die nachgewiesene Überlegenheit des die Alpha- und Beta-Rezeptoren blockierenden Wirkstoffes Carvedilol gegenüber den reinen Betablockern, die sich bei der langfristigen Therapie des Bluthochdrucks gezeigt hat. 

    Jens Christian Heuer

    Quelle:University of Illinois,GPCR-GROUP

     
  • jenschristianheuer 01:30 am 17. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Epicard, Herzinfarkt, Herzmuskel, Thymosin beta-4   

    Herzmuskelreparatur gelungen!

    Durch einem Herzinfarkt wird durch die Unterbrechung der Blutversorgung über die Herzkranzgefäße der Herzmuskel beschädigt. In der Folge kommt es oft zu Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen.
    Im Tierversuch mit Mäusen gelang es jetzt britischen Medizinern (Institute of Child Health, London) erstmals einen beschädigten Herzmuskel zu reparieren: http://bit.ly/oc31Q0 !
    Die Wissenschaftler gaben den Mäusen Thymosin beta-4, ein Protein, welches in embryonalen Mäuseherzen das Wachstum von Blutgefäßen und Herzmuskelzellen stimuliert. Und sie hatten Erfolg damit! Auch bei erwachsenen TIeren wirkte das Thymosin beta-4 und brachte den beschädigten Herzmuskels.dazu, sich selbst zu reparieren. Im Epikard (äußere Herzwand) gibt es offenbar auch im Erwachsenenalter noch Stammzellen, die auf das Protein ansprechen und sich in verschiedene Herzzelltypen verwandeln können.
    Für die Herzinfarkttherapie beim Menschen ergeben sich daraus ganz neue Perspektiven!

     
  • jenschristianheuer 23:34 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Malaria, RTS, S/AS01, Schutzimpfung   

    Ein neuer Malariaimpfstoff (RTS,S/AS01) hat sich bei Studien in Afrika als begrenzt wirksam erwiesen. Die Schutzwirkung lag bei rund 50%. http://bit.ly/A0Foqo

     
  • jenschristianheuer 23:29 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: , Bakterien, Biofilm, Einstein Medical College, Quorum Sensing, Resistenz   

    Antibiotika ohne Resistenzen? 

    Antibiotika-Resistenzen sind ein weltweites Problem. Die Hoffnung, gefährliche Infektionskrankheiten durch den Einsatz von Antibiotika ein für alle Mal besiegen zu können hat sich leider bisher nicht erfüllt, denn nach wie vor stellen Infektionskrankheiten eine ernste Bedrohung für die Gesundheit und das Leben der Menschen dar, weil viele der Krankheitserreger gelernt haben sich erfolgreich gegen Antibiotika zu wehren. Bakterielle Infektionen mit tödlichem Ausgang nehmen inzwischen sogar wieder zu. Die Entwicklung neuer Antibiotika, die auch wieder gegen bereits resistente Bakterien wirken, geniesst daher höchste Priorität. Vor diesem Hintergrund lässt eine Nachricht aus den USA aufhorchen: 

    Ein Wissenschaftlerteam um den Biochemiker Prof. Dr.Vern Schramm vom Albert Einstein College of Medicine in New York City hat eine neue Gruppe von Antibiotika gefunden, gegen welche krankheitserregende Bakterien vielleicht niemals resistent werden können.   

    Die neuen Antibiotika unterscheiden sich in ihrer Wirkweise vollkommen von allen bisherigen Antibiotka, denn weder töten sie die Bakterien, noch hemmen sie ihre Vermehrung. Damit entfällt aber der Selektionsdruck, der in absehbarer Zeit immer dazu führt, daß infolge von Genmutationen resistente Varianten der Bakterien auftauchen. Diese verfügen dann über einen Mechanismus, mit dem sie den Angriff des Antibiotikums abwehren können. Das kann beispielsweise ein Enzym sein, welches das Antibiotikum abbaut, oder ein Transportprotein, welches das Antibiotikum aus der Bakterienzelle herausschleust, oder aber eine Veränderung der Zielstruktur des Antibiotikum innerhalb der Bakterienzelle, so daß das Antibiotikum nicht mehr  daran andocken kann.

    Die im Albert Einstein College of Medicine  neu entwickelten antibiotischen Wirkstoffe nehmen den Bakterien ihre Gefährlichkeit ohne sie zu töten. Sie unterbinden die Bildung des schleimigen Biofilms, mit dessen Hilfe sich größere Gruppen von Bakterien – aber niemals einzelne Exemplare – dem Zugriff des Immunsystems entziehen können. Bakterien haben die Fähigkeit, die ungefähre Anzahl ihrer gleichartigen einzelligen „Kollegen“ in der Umgebung zu ermitteln („Quorum Sensing“). Bakterien können dann in Abhängigkeit von der ermittelten Anzahl ihr Verhalten vollkommen ändern.

    Quorum Sensing“ bei Bakterien (Erklärungen im Text). Quelle: http://www.quonova.com/ (verändert)

    Ein Biofilm erreicht nur dann eine ausreichende Wirkung, wenn genug Bakterien sich an seiner Produktion beteiligen. Der Biofilm eines einzelnen oder weniger Bakterien ist viel zu schwach. Erst wenn eine gewisse Mindestanzahl (Quorum) an Bakterien zusammenkommt lohnt sich also überhaupt die Produktion eines Biofilms. Das „Quorum Sensing“ setzt voraus, daß die Bakterien in der Lage sind, irgendwie einander ihre Anwesenheit  mitzuteilen und das können sie ja mit dem „Quorum Sensing“. Dazu benutzen die Bakterien Signalproteine, die Autoinducer, welche sie an ihre Umgebung abgeben. Überschreitet die Konzentration der Autoinducer eine bestimmte Schwelle, das Quorum, so wird ein Biofilm erzeugt. Die Autoinducer können die Zellmembranen der Bakterien leicht passieren, um im Inneren der Zelle  an spezielle Rezeptoren anzudocken. Wird eine bestimmte Anzahl von Rezeptoren pro Bakterium auf diese Weise aktiviert, so werden die Gene für die Biofilmproduktion eingeschaltet.

    Die von dem amerikanischen Wissenschaftlerteam gefundenen Wirkstoffe blockieren nun das bakterielle Enzym MTAN, das an der Synthese der Autoinducer entscheidend beteiligt ist. Bei den bisher untersuchten Cholera- und Kolibakterien ging nach der Blockade die Biofilmbildung deutlich zurück, ohne daß die Bakterien dabei selbst zu Schaden kamen.

    In unbehandelten Bakterienkulturen des Choleraerregers Vibrio cholerae N16961 bildet ich ein Biofilm (weisse Pfeile), in Gegenwart des  MTAN Inhibitors Butylthio-DADMe-ImmucillinA (BuT-DADMe-ImmA) jedoch nicht. Quelle: http://www.aecom.yu.edu/

    Schramm ging vor den Versuchen davon aus, daß es wegen des fehlenden Selektionsdrucks auch keine Resistenzbildung geben werde. Genauso war es dann auch, denn in seinen Experimenten wurden die neuen Antibiotika bei beiden Bakterienarten immerhin über 26 Generationen  getestet, ohne daß es eine Abschwächung der antibiotishen Wirkung gab. Das Enzym MTAN kommt bei sehr vielen potentiell krankheitserregenden Bakterienarten vor, interessanterweise aber nicht beim Menschen. Deshalb erwartet Schramm eine ganze Generation von neuen Antibiotika mit breiten Anwendungsspektrum, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit für die  behandelten Patienten. Ob er damit Recht hat, werden erst zukünftige Untersuchungen an Tier und Mensch zeigen.

    Jens Christian Heuer

    Quelle: Pressemitteilung des Albert Einstein Medical College

     
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