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  • jenschristianheuer 21:40 am 11. June 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Apolipoprotein, Atherosklerose, Atorvastatin, Cholesterin, HDL, LDL, Rosuvastatin, Statine   

    Überraschende Wirkung  zweier Cholesterinsenker!

    Ein zu hoher Cholesterinspiegel im Blut begünstigt die Entwicklung einer Arteriosklerose (Arterienverkalkung), eine Erkrankung der arteriellen Blutgefäße bei der es durch Ablagerungen zu einer Verengung des Gefäßlumens und zu einem Verlust an Elastizität der Gefäßwände kommt. Der Blutfluss ist gestört, und durch die mangelnde Elastizität der Blutgefässe entwickelt sich ein Bluthochdruck. Bei Fortschreiten der Erkrankung, die oft über längere Zeit unerkannt bleibt, treten Durchblutungsstörungen auf, später kommt es dann auch zu Gefäßverschlüssen. Je nach dem wo das passiert, erleidet der Betroffene entweder einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, oder es entwickelt sich eine Niereninsuffizienz (Nierenschwäche). Auch ganze Gliedmaßen können absterben, wenn die Blutversorgung nicht mehr funktioniert.  Erkrankungen als Folge der Artherosklerose zählen vor allem in den entwickelten Industrienationen zu den häufigsten Todesursachen (über 50% aller Todesfälle). Cholesterinsenkende Medikamente wirken dem Fortschreiten der Arteriosklerose recht erfolgreich entgegen.
    Zwei dieser Medikamente, die gegenüber anderen Statinen als stärker wirksam geltenen Atorvastatin (Sortis) und Rosuvastatin (Crestor) wurden kürzlich in einer Vergleichsstudie getestet. Dabei erwies sich Rosuvastatin als leicht überlegen, doch unabhängig davon waren beide Arzneistoffe sehr gut wirksam. Es sanken aber nicht nur die Cholesterinwerte im Blut, sondern es kam überraschenderweise sogar zu einem leichten Abbau der artherosklerotischen Gefäßplaques. So etwas war bis dahin noch nie bei der Behandlung mit Cholesterinsenkern beobachtet worden („Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease“, Stephen J. Nicholls et al., The New England Journal of Medicine, 1. December 2011)!

    Der Kreislauf des Cholesterins Quelle: http://www.medizininfo.de

    Lipoproteine (fetthaltige Eiweiße) spielen eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel. Sie sind annähernd kugelförmig und enthalten lipophile Cholesterinester, Trigyceride (Fette, Verbindung eines mehrwertigen Alkohols mit Fettsäuren) und Phospholipide. Vor allem in der Leber und, der Dünndarmwand aufgebaute Apoproteine bilden eine Klammer und halten so das ganze Gebilde zusammen. Es gibt unterschiedliche Lipoproteine, welche sich in Zusammensetzung und Dichte voneinander unterscheiden: Chylomikronen (mit der geringsten Dichte aller Lipoproteine) und VLDL (Very Low Density Lipoproteine, sehr geringe Dichte), beide sehr triglyceridreich; sowie HDL (High Density Lipoproteine, hohe Dichte) und LDL (Low Density Proteine, geringe Dichte), beide cholesterinreich, aber mit unterschiedlich großem Maße.

    Die Fette (Trigyceride) der Nahrung werden im Dünndarm mit Hilfe der Gallensäuren emulgiert, enzymatisch gespalten und über die Zellen der Darmwand (Enterozyten) aufgenommen. Dann werden sie, wiederum enzymatisch, neu zusammengesetzt. Cholesterin wird über ein spezielles Transportsystem aufgenommen und enzymatisch verestert. Danach werden Triglyceride und Cholesterinester zusammen mit Phospholipiden, Proteinen und freiem Cholesterin in Chylomikronen verpackt und in die Blutbahn abgegeben. Auf den Endothelzellen der Intima sind Lipoproteinlipasen (LPL) verankert, Enzyme, die aus den in der Blutbahn herumschwimmenden Chylomikronen Fettsäuren freisetzen, die dann mit Hilfe spezieller Transportproteine (FABP=Fetty Acid Binding Proteine) ins Zellinnere und dann weiter in die zu versorgenden Gewebe gelangen. Dort werden die Fettsäuren verstoffwechselt, um Energie zu liefern, oder um als Grundbaustein für Biomembranen oder Botenstoffe zu dienen. Die nach dem Verlust der Trigyceride nun relativ cholesterinreichen Überbleibsel (Remnants) der Chylomikronen werden von der Leber aufgenommen, um dort ihr Cholesterin abzugeben. Zusammen mit dem von der Leber selbst produzierten Cholesterin wird VLDL aufgebaut und an die Blutbahn abgegeben. Die LPL auf den Endothelzellen der Blutgefässe spaltet aus den Trigyceriden der VLDL wiederum freie Fettsäuren ab, wodurch über eine Zwischenstufe cholesterinreiches LDL entsteht, welches über spezielle Rezeptoren von den Endothelzellen aufgenommen werden kann. LDL wird abgebaut und das Cholesterin von dem umliegenden Gewebe aufgenommen. Dort dient es als Baustoff für Biomembranen und Steroidhormone (Sexualhormone, körpereigenes Cortison usw.). Überschüssiges Cholesterin wird in Form von HDL an die Blutbahn abgegeben und zum großen Teil in die Leber zurücktransportiert. Da auf diese Weise Cholesterin aus dem Blut entfernt wird, gilt das HDL im Gegensatz zu LDL als das “gute Cholesterin”. In den Leberzellen (Hepatozyten) wird das HDL unter Abgabe von Cholesterin enzymatisch zerlegt. Der nicht in die Leber transportierte Rest wird vom HDL direkt auf LDL oder im Austausch gegen Triglyceride auf VLDL übertragen.

    Das LDL in den Blutgefäßwänden oxidiert sehr schnell und wird in dieser Form sehr leicht von dort eingedrungenen Makrophagen über den sogenannten Scavenger-Rezeptor aufgenommen. Die Makrophagen sind weiße Blutkörperchen und als Freßzellen Bestandteil der Immunabwehr. Schließlich sind sie so überfressen, daß sie zu fettüberladenen Schaumzellen degenerieren. Weitere Makrophagen werden durch Botenstoffe angelockt, eine Entzündungsreaktion kommt in Gang und immer mehr Schaumzellen entstehen. Die Plaques in den Blutgefäßen werden immer dicker und das Gefäßlumen immer enger. Es kommt zu einer Artherosklerose. Diese führt am Ende zu Gefäßverschlüssen mit den oben schon beschriebenen Folgen.

    Statine als Cholesterinsenker hemmen die Cholesterinsynthese durch die teilweise Blockade eines Enzyms, das für einen Schlüsselschritt des Cholesterinaufbaus zuständig ist. Cholesterin wird ja nicht nur mit der Nahrung aufgenommen, sondern zum Großteil vom Körper selbst produziert. Vor allem Zellen in der Leber und in der Dünndarmwand sind dafür zuständig, doch auch die Zellen anderer Gewebe stellen in einem gewissen Umfang Cholesterin selbst her.  Zwei Effekte ergänzen sich bei Wirkung der Statine: Zum einen die Hemmung der Cholesterinsynthese in Leber und Dünndarmwand, welche dann weniger Cholesterin in die Blutbahn abgeben, wodurch der Cholesterinspiegel sinkt. Zum anderen die Hemmung der Cholesterinsynthese in allen Zellen, welche dort zu einem relativen Cholesterinmangel führt. Die Zellen versuchen sich zu helfen, indem sie mehr Rezeptoren für LDL an ihrer Oberfläche bereitstellen, um damit mehr Cholesterin „einzufangen“. Infolgedessen wandert mehr Cholesterin von der Blutbahn in die Zellen, was den Cholesterinspiegel ebenfalls senkt.

    Atorvastatin gibt es in Deutschland inzwischen auch als preiswertes Generikum (wirkstoffgleiche Kopie eines Markenmedikaments dessen Patentschutz abgelaufen ist) zur Verfügung, Rosuvastatin bisher leider noch nicht. Aber jenseits aller wirtschaftlichen Überlegungen (Budgets, Rabattverträge etc.) sollte doch das Wohl der Patienten im Vordergrund stehen!

    Jens Christian Heuer

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  • jenschristianheuer 23:15 am 9. March 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Arthritis, , Cholecalciferol, Elena Goleva, Entzündungen, Kinase, Krebs, MAPK, MPK1, National Jewish Health, Parathormon, , Vitamin D   

    Vitamin D gegen Enzündungen

    Vitamin D (Cholecalciferol hat vielfältige Wirkungen. Am bekanntesten ist die Förderung des Knochenaufbaus über eine Erhöhung der Calcium- und Phosphatresorption im Darm und eine Hemmung der Parathormonsynthese in den Nebenschilddrüsen (Parathormon aktiviert indirekt die knochenabbauenden Osteoklasten und erhöht so den Calciumspiegel im Blut). Von großer Bedeutung ist aber auch die Regulation der Immunabwehr durch Vitamin D. Aktive Makrophagen (Fresszellen) schütten Vitamin D aus, um sich zu bremsen. Die Ausschüttungen von entzündungsfördernden Signalstoffen (Entzündungsmediatoren) bleibt im Rahmen und eine überschiessende Immunantwort wird verhindert. Deshalb ist zuwenig Vitamin D ein Risikofaktor für chronische entzündliche (Autoimmun)Erkrankungen wie Arthritis, Asthma, Morbus Crohn, Diabetes und Multiple Sklerose. Vitamin D kontrolliert darüber hinaus auch das Wachstum und die Differenzierung der Zellen. Zusammen mit dem antientzündlichen Effekt ist dies wahrscheinlich der Grund für die vorbeugende Wirkung des Vitamin D gegen verschiedene Krebserkrankungen (Brust, Darm, Bauchspeicheldrüse, Blut, Niere, Eierstöcke). Interessanterweise spielen dabei ja tatsächlich sehr häufig chronisch entzündliche Vorerkrankungen eine wichtige Rolle in der Krankengeschichte, wie z.B. bei Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs!

     

    Prof. Elena Goleva, Strukturmodell von Cholecalciferol (Vitamin D3) Quellen: National Jewish Health, Vitalstoff Journal (verändert)

    Ein internationales Wissenschaftlerteam der National Jewish Health Stiftung (Denver, USA) um Elena Goleva hat nun den genauen Mechanismus der antientzündlichen Wirkung des Vitamin D entschlüsselt (Vitamin D Inhibits Monocyte/Macrophage Proinflammatory Cytokine Production by Targeting MAPK Phosphatase-1,Yong Zhang, Donald Y. M. Leung, Brittany N. Richers, Yusen Liu, Linda K. Remigio, David W. Riches and Elena Golev, The Journal of Immunology, 1. März 2012). Die Wissenschaftler gaben menschlichen Makrophagen ein Lipopolysaccharid (LPS) aus Bakterienzellwänden, welches eine Immunantwort auslöst. Die aktivierten Makrophagen schütteten Entzündungsmediatoren wie IL-6 (IL=Interleukin) und TNF-Alpha (TNF= Tumornekrosefaktor) aus. Zuvor hatten  die Makrophagen jedoch noch unterschiedliche Mengen an Vitamin D bekommen, wobei ein Teil  zu Vergleichszwecken nicht mit dem Vitamin versorgt wurde.
    Die Makrophagen ohne oder mit wenig Vitamin D zeigten eine normale Immunantwort. Die Makrophagen mit einer höheren Dosis an Vitamin D schütteten jedoch nur wenig von den Entzündungsmediatoren IL-6 und TNF-Alpha aus. Sie zeigten eine deutlich reduzierte Immunantwort!

    Makrophagen einer Maus. Eine davon hat Plasmaaustülpungen (Pseudopodien) ausgebildet um Fremdstoffe zu umfließen, aufzunehmen und zu „verdauen“. Quelle: Wikipedia

    Vitamin D bindet an einen Rezeptor im Zellinneren (VDR) und der dabei entstandene Vitamin D – Rezeptor-Komplex (VDRC) bindet im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA (VDRE=Vitamin D Response Elements), wodurch verschiedene Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

    Die Wissenschaftler entdeckten nun ein neues VDRE, das ein Gen (MPK1) für die Proteinbiosynthese des Enzyms MAPK (Mitogen Aktivierte Proteinkinase)-Phosphatase einschaltet. Kinasen sind Enzyme die andere Enzyme aktivieren, indem sie diese phosphorylieren, also eine Phosphatgruppe über eine energiereiche Bindung anhängen. MAPK ist an wichtigen Signalwegen der Steuerung des Zellwachstums (z.B. von Immunzellen über Mitogene, welche als Signalstoffe die Zellteilung anregen) und der Immunantwort über Entzündungsmediatoren (Interleukine, Cytokine, TNF usw.) beteiligt. Die Signalwege laufen von außerhalb nach innerhalb der Zelle, wobei ein Kinase-Enzym das jeweils nächste durch Phosphorylierung aktiviert (Reaktionskaskade). Den Anfang macht immer ein Signalstoff, der an einen Rezeptor in der Zellmembran bindet. Der Rezeptor verformt sich und aktiviert dann die erste Kinase des Signalwegs oder ist selber diese erste Kinase. Die MAPK-Phosphatase unterbricht alle diese Signalwege, denn sie spaltet die Phosphatgruppen wieder ab und deaktiviert dadurch die Kinasen.

    Indem Vitamin D die Proteinsynthese der MAPK-Phosphatase über das Anschalten des Gens MPK1 anregt, wird der Signalweg für die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren teilweise unterbrochen und die Entzündungsreaktion heruntergefahren. Das erklärt die abgeschwächte Reaktion der Makrophagen auf das in den Experimenten zugesetzte bakterielle Lipopolysaccharid (LPS).

    Das Anschalten des MPK1-Gens konnten die Wissenschaftler auch auf molekularer Ebene eindrucksvoll bestätigen. Im Bereich des Vitamin D Response Elements (VDRE) waren die Histonproteine der DNA verstärkt acetyliert, ein Zeichen für aktive Gene. Die DNA ist auf den Histonen aufgewickelt, wie ein Kabel um mehrere Spulen hintereinander. Ein Ablesen der Gene ist nur dann möglich, wenn die Wickelung der DNA durch die Acetylierung der Histone gelockert ist. Eine weitere Bestätigung lieferte die Untersuchung mit Makrophagen aus dem Knochenmark von Mäusen. Bei speziell gezüchteten Tieren ohne das MPK1- Gen funktionierte die Hemmung der Entzündungsreaktion durch Vitamin D nicht. Bei Tieren, die über das gen verfügten klappte es dagegen genau so gut wie bei den versuchen mit Makrophagen vom Menschen.

    Ein Mangel an Vitamin D ist weitverbreitet.Rund 1 Milliarde Menschen sind mindestens davon betroffen. Da zuwenig Vitamin D inzwischen ein gesicherter Risikofaktor für entzündliche Erkrankungen und Krebs ist, wären routinemäßige Kontrollen des Blutspiegels und ggf. eine Substitution von Vitamin D sehr wünschenswert.  Darüber hinaus bietet das Vitamin eine vielversprechende zusätzliche Therapieoption bei diesen Erkrankungen.

    Jens Christian Heuer

    Quellen: The Journal of Immunology, National Jewish Health ABDA-Datenbank, Wikipedia

     
  • jenschristianheuer 17:06 am 17. February 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Alzheimer, Apoprotein E, Beta-Amyloid, Bexaroten, LXR, Page Cramer, PPAR, RXR   

    Neue Perspektiven für die Alzheimer-Therapie! 

    Die Alzheimer-Krankheit könnte schon bald eine heilbare Krankheit sein. Einem Team von Neurologen um Paige Cramer und Prof. Gary Landreth an der  Case Western Reserve University in Cleveland (Ohio, USA) ist es bei Mäusen gelungen, die für die Krankheit charakteristischen zelltoxischen Eiweißplaques im Gehirn wieder aufzulösen.

    Das Wissenschaftlerteam um Prof. Gary Landreth (ganz links). Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Die Eiweißplaques bestehen aus miteinander vernetzten Beta-Amyloid-Proteinen, welche immer mehr Nervenzellen des Gehirns nach und nach einhüllen, schädigen und schließlich abtöten. Die von dieser heimtückischen Krankheit Betroffenen leiden unter zunehmenden Gedächnisproblemen,  Denkstörungen und verlieren die Orientierung. Am Ende steht der Totalverlust von Geist und Persönlichkeit.  

    Die Beta-Amyloid-Proteine wirken antimikrobiell und sind sehr wahrscheinlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr im Gehirn. Sie werden von den Nervenzellen des Gehirn über das Vorläufer-Protein APP ständig nachgebildet. Bei Alzheimer-Kranken funktioniert jedoch der Abtransport nicht mehr, so daß sich die Beta-Amyloid-Proteine im Gehirn ansammeln. Ein Teil davon bildet Komplexe, aus denen die gefürchteten, die Nervenzellen zerstörenden Plaques entstehen. Der Rest der Beta-Amyloid-Komplexe bleibt in Lösung und beeinträchtigt die  Signalübertragung zwischen den Nervenzellen.

    Das Beta-Amyloid Protein wird fortwährend in den Nervenzellen gebildet. Funktioniert der Abtransport nicht mehr richtig, so entstehen daraus die Alzheimer-Plaques. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Die Wissenschaftler um Gary Landreth hatten in den letzten Jahren schon herausbekommen, daß die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques durch einen Mangel an Apoprotein E (APOE) begünstigt wird. APOE wird innerhalb des Gehirns hauptsächlich in den Astrozyten gebildet, welche die Nervenzellen und alle anderen Zellen des Gehirns versorgen und dazu auch Stoffe aus der Blutbahn aufnehmen. APOE verbindet sich mit Cholesterin und anderen Lipiden zu Lipoproteinen, indem es die Lipide verschnürt, so wie Paketbänder ein Paket.

    Apoprotein E (APOE) verschnürt Lipide, ähnlich wie Paketbänder ein Paket und sorgt so für den strukturellen Zusammenhalt der Lipoproteine, welche für den Transport von Cholesterin und anderen Lipiden zuständig sind. Im Gehirn kommen nur Lipoproteine mit hoher Dichte vor, das HDL (High Density Lipoproteine).   Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Die Lipoproteine dienen dem Transport der Lipide, in der Blutbahn, in die Zellen hinein und aus den Zellen heraus. Die Biomembranen aller Zellen bestehen aus Lipiddoppelschichten in die verschiedene Proteine mosaikartig eingefügt sind oder anhaften. Im Gehirn werden die Lipide von den Astrozyten mit Hilfe des Transportproteins ABCA 1 entweder durch eine innere oder durch eine äußere Zellmembranen geschleust und dort mit APOE für den Weitertransport zu Lipoproteinen „verschnürt“. An ihrem Bestimmungsort docken die Lipoproteine an LRP-Rezeptoren an und werden dann in die Zelle aufgenommen.

    Aufbau von Lipoproteinen (HDL) in den Astrozyten des Gehirns. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    APOE ist aber eben auch unerläßlich für den Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen, der enzymatisch in den Microglia, den Makrophagen (Freßzellen) des Gehirns und auch extrazellulär stattfindet! Dieser enzymatische Abbau funktioniert nun aber nur in Gegenwart von Lipoproteinen, die mit APOE verschnürt sind. Wichtig ist die kombinierte Anwesenheit von APOE und Lipiden, APOE allein genügt nicht!

    Überschüssige Beta-Amyloid Proteine werden nur in Gegenwart von mit APOE „verschnürten“ Lipoproteinen (HDL) enzymatisch abgebaut,  in den Makrophagen des Gehirns  (Microglia) oder extrazellulär. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    APOE kommt in mehreren Varianten vor: E1-E5 und E7 (beim Menschen kommen nur E2, E3 und E4 vor), die sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden Lipide an sich zu binden. Die E4-Variante APOE4 kann das am schlechtesten.  Bei Personen mit einem Gen für APOE4 besteht ein deutlich höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken als bei den übrigen Varianten.

    Das Gen für APOE 4 erhöht das Risiko an Alzheimer zu erkranken, ganz besonders dann, wenn es sowohl im entsprechenden Chromosomenpaar sowohl mütterlicherseits als auch väterlicherseits vorkommt. APOE4 kann in Lipoproteinen nicht so gut Lipide binden wie die anderen Varianten. Quelle: Gary Landreth, Worldpharma 2010

    Wie andere Gene auch werden die Gene für APOE über spezielle Proteine, die Transkriptionsfaktoren reguliert. Werden diese aktiviert, so binden sie an die Promotorregion des jeweiligen Gens auf der DNA und schalten es ein. Die genetische Information kann dann abgelesen und durch das Enzym RNA-Polymerase auf die m-RNA für die Proteinbiosynthese an den Ribosomen kopiert werden. Im Falle des APOE und der Lipoproteine werden die zuständigen Gene zum Beispiel durch das Lipid Cholesterin eingeschaltet. Cholesterin aktiviert die Transkriptionsfaktoren PPAR und LXR im Zellinneren der Astrozyten und der Makrophagen. Damit PPAR bzw. LXR wirken können, müssen sie sich vorher verbinden mit einem weiteren aktivierten Transkriptionsfaktor, dem RXR zu einem Komplex verbinden, der sich dann auf die Promotorregion der Gene für APOE und ABCA 1 setzt und beide Gene einschaltet. Anschließend werden APOE und ABCA 1 aufgebaut. Unter Nutzung von ABCA 1 werden dann aus APOE und den Lipiden die Lipoproteine zusammengefügt.

    Da die APOE-Lipoproteine neben ihrer Funktion als Transporter für Lipide auch entscheidend für den Abbau von Beta-Amyloid-Proteinen sind, so folgerten die Wissenschaftler, dann müsste sich dieser Einschaltmechanismus im Prinzip auch für die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer nutzen lassen, wenn es denn gelingt Wirkstoffe zu finden, welche die entsprechenden Transkriptionsfaktoren aktivieren.

    Und tatsächlich, Gary Landreth und sein Wissenschaftlerteam hatten Erfolg: Zunächst waren es die Wirkstoffe mit den Kurzbezeichnungen GW 3965 und T 0091317. Diese aktivierten bei Mäusen den Transkriptionsfaktor LXR und es kam zu einem vermehrten Abbau von überschüssigem Beta-Amyloid-Proteinen. Die spektakulärsten Resultate erbrachte jedoch Bexaroten, ein Arzneistoff, welcher schon seit Jahren mit Erfolg gegen bestimmte Formen des Lymphdrüsenkrebses eingesetzt wird. Bexaroten aktiviert bei den Mäusen  den Transkriptionsfaktor RXR und es wirkt mit atemberaubender Geschwindigkeit, zur völligen Überraschung der beteiligten Wissenschaftler. Schon nach 6 Stunden war die Menge an Beta-Amyloid-Proteinen um 25% gesunken, nach 3 Tagen waren es 75%. Nicht nur die Plaques, sondern auch das lösliche Beta-Amyloid! Die behandelten Mäuse erholten sich vollständig. Alle Alzheimer-Symptome verschwanden wieder. Gedächnis, Lernvermögen und Orientierung kehrten zurück, der verlorene Geruchssinn und auch die angeborene Fähigkeit Nester zu bauen.

    Video über die jüngste Entdeckung des Landreth-Teams mit der Doktorandin Paige Cramer. Quelle:  Case Western Reserve University (http://www.case.edu/

    Die Ergebnisse der Versuche an Mäusen waren derart vielversprechend, daß so schnell wie möglich die Behandlung auch an Alzheimer-erkrankten Menschen probiert werden soll. Das erscheint durchaus verantwortbar, da Bexaroten als Arzneimittel bereits für eine andere Anwendung zugelassen und vergleichsweise gut verträglich ist. Niemand kann aber derzeit sagen, ob die Behandlung beim Menschen wirklich so funktioniert wie bei den Mäusen. Wenn ja, dann wäre das einer der ganz großen Erfolge in der Geschichte der Medizin!  Allein in Deutschland leiden 1,3 Millionen Menschen an Alzheimer, in den USA sind es 5,4 Millionen, weltweit mindestens 27 Millionen.

    Jens Christian Heuer

    Quellen: Case Western Reserve University School of Medicine( http://www.case.edu/medicus/), „ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models“ (Science, http://www.sciencemag.org/),  Worldpharma 2010, Kopenhagen  http://www.worldpharma2010.org/), Wikipedia

     
  • jenschristianheuer 23:29 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: , Bakterien, Biofilm, Einstein Medical College, Quorum Sensing, Resistenz   

    Antibiotika ohne Resistenzen? 

    Antibiotika-Resistenzen sind ein weltweites Problem. Die Hoffnung, gefährliche Infektionskrankheiten durch den Einsatz von Antibiotika ein für alle Mal besiegen zu können hat sich leider bisher nicht erfüllt, denn nach wie vor stellen Infektionskrankheiten eine ernste Bedrohung für die Gesundheit und das Leben der Menschen dar, weil viele der Krankheitserreger gelernt haben sich erfolgreich gegen Antibiotika zu wehren. Bakterielle Infektionen mit tödlichem Ausgang nehmen inzwischen sogar wieder zu. Die Entwicklung neuer Antibiotika, die auch wieder gegen bereits resistente Bakterien wirken, geniesst daher höchste Priorität. Vor diesem Hintergrund lässt eine Nachricht aus den USA aufhorchen: 

    Ein Wissenschaftlerteam um den Biochemiker Prof. Dr.Vern Schramm vom Albert Einstein College of Medicine in New York City hat eine neue Gruppe von Antibiotika gefunden, gegen welche krankheitserregende Bakterien vielleicht niemals resistent werden können.   

    Die neuen Antibiotika unterscheiden sich in ihrer Wirkweise vollkommen von allen bisherigen Antibiotka, denn weder töten sie die Bakterien, noch hemmen sie ihre Vermehrung. Damit entfällt aber der Selektionsdruck, der in absehbarer Zeit immer dazu führt, daß infolge von Genmutationen resistente Varianten der Bakterien auftauchen. Diese verfügen dann über einen Mechanismus, mit dem sie den Angriff des Antibiotikums abwehren können. Das kann beispielsweise ein Enzym sein, welches das Antibiotikum abbaut, oder ein Transportprotein, welches das Antibiotikum aus der Bakterienzelle herausschleust, oder aber eine Veränderung der Zielstruktur des Antibiotikum innerhalb der Bakterienzelle, so daß das Antibiotikum nicht mehr  daran andocken kann.

    Die im Albert Einstein College of Medicine  neu entwickelten antibiotischen Wirkstoffe nehmen den Bakterien ihre Gefährlichkeit ohne sie zu töten. Sie unterbinden die Bildung des schleimigen Biofilms, mit dessen Hilfe sich größere Gruppen von Bakterien – aber niemals einzelne Exemplare – dem Zugriff des Immunsystems entziehen können. Bakterien haben die Fähigkeit, die ungefähre Anzahl ihrer gleichartigen einzelligen „Kollegen“ in der Umgebung zu ermitteln („Quorum Sensing“). Bakterien können dann in Abhängigkeit von der ermittelten Anzahl ihr Verhalten vollkommen ändern.

    Quorum Sensing“ bei Bakterien (Erklärungen im Text). Quelle: http://www.quonova.com/ (verändert)

    Ein Biofilm erreicht nur dann eine ausreichende Wirkung, wenn genug Bakterien sich an seiner Produktion beteiligen. Der Biofilm eines einzelnen oder weniger Bakterien ist viel zu schwach. Erst wenn eine gewisse Mindestanzahl (Quorum) an Bakterien zusammenkommt lohnt sich also überhaupt die Produktion eines Biofilms. Das „Quorum Sensing“ setzt voraus, daß die Bakterien in der Lage sind, irgendwie einander ihre Anwesenheit  mitzuteilen und das können sie ja mit dem „Quorum Sensing“. Dazu benutzen die Bakterien Signalproteine, die Autoinducer, welche sie an ihre Umgebung abgeben. Überschreitet die Konzentration der Autoinducer eine bestimmte Schwelle, das Quorum, so wird ein Biofilm erzeugt. Die Autoinducer können die Zellmembranen der Bakterien leicht passieren, um im Inneren der Zelle  an spezielle Rezeptoren anzudocken. Wird eine bestimmte Anzahl von Rezeptoren pro Bakterium auf diese Weise aktiviert, so werden die Gene für die Biofilmproduktion eingeschaltet.

    Die von dem amerikanischen Wissenschaftlerteam gefundenen Wirkstoffe blockieren nun das bakterielle Enzym MTAN, das an der Synthese der Autoinducer entscheidend beteiligt ist. Bei den bisher untersuchten Cholera- und Kolibakterien ging nach der Blockade die Biofilmbildung deutlich zurück, ohne daß die Bakterien dabei selbst zu Schaden kamen.

    In unbehandelten Bakterienkulturen des Choleraerregers Vibrio cholerae N16961 bildet ich ein Biofilm (weisse Pfeile), in Gegenwart des  MTAN Inhibitors Butylthio-DADMe-ImmucillinA (BuT-DADMe-ImmA) jedoch nicht. Quelle: http://www.aecom.yu.edu/

    Schramm ging vor den Versuchen davon aus, daß es wegen des fehlenden Selektionsdrucks auch keine Resistenzbildung geben werde. Genauso war es dann auch, denn in seinen Experimenten wurden die neuen Antibiotika bei beiden Bakterienarten immerhin über 26 Generationen  getestet, ohne daß es eine Abschwächung der antibiotishen Wirkung gab. Das Enzym MTAN kommt bei sehr vielen potentiell krankheitserregenden Bakterienarten vor, interessanterweise aber nicht beim Menschen. Deshalb erwartet Schramm eine ganze Generation von neuen Antibiotika mit breiten Anwendungsspektrum, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit für die  behandelten Patienten. Ob er damit Recht hat, werden erst zukünftige Untersuchungen an Tier und Mensch zeigen.

    Jens Christian Heuer

    Quelle: Pressemitteilung des Albert Einstein Medical College

     
  • jenschristianheuer 23:07 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Alexander Fleming, , Bakterienzellwand, Gramfärbung, Penicillin   

    Penicillin – Revolution in der Medizin 

    Entdeckung

    Vor über 80 Jahren machte der Mediziner Alexander Fleming eine Beobachtung, welche die Medizin verändern sollte. Fleming arbeitete damals in einem Londoner Krankenhaus und beschäftigte sich mit Staphylokokken, einer Gruppe von Bakterien, von denen einige Vertreter schwere Wundinfektionen (Wundbrand) hervorrufen können.

    Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war die Rolle bestimmter Bakterien als Verursacher von Infektionen im Prinzip bekannt. Aber es gab keine wirksame Behandlung, keine Antibiotika, also Substanzen, die infektiöse Bakterien abtöten oder zumindest an ihrer Vermehrung hindern können.

    Man bemühte sich aber immerhin schon um vorbeugende Maßnahmen: In der Chirurgie etwa, wurde auf aseptisches Arbeiten geachtet und auch Antiseptika zur Desinfektion der Operationsumgebung und der Instrumente kamen schon zum Einsatz. Allerdings zeigte sich während des 1. Weltkriegs bei der Behandlung von Kriegsverletzungen, daß Antiseptika einen schweren Wundbrand oftmals nicht verhindern, ja sogar fördern können. Fleming fand die Ursache dafür: Abgestorbenes Gewebe war ein idealer Nährboden für Staphylokokken und hinderte außerdem die weißen Blutkörperchen des Immunsystems (Phagozyten) daran, bis zum Infektionsherd vorzudringen, um die Bakterien zu fressen und so unschädlich zu machen. Fleming riet daher den Chirurgen abgestorbenes Gewebe unbedingt – soweit möglich – zu entfernen (Veröffentlichung in der medizinischen Fachzeitschrift Lancet 1915). 

    Alexander Fleming (1881-1955) Quelle: http://www.aerzteblatt.de/

    1922 entdeckte Fleming das Lysozym, ein Enzym im Nasensekret, welches das Wachstum von Bakterien hemmt. Leider stellte sich heraus, das Lysozym zwar sehr stark gegen harmlose Bakterien wirkte, krankheitserregende Bakterien (pathogene Keime) aber nur wenig beeinträchtigte.

    Im Jahre 1928 prüfte Fleming, wie auch andere seiner Kollegen, systematisch verschiedene Substanzen auf ihre antibiotische Wirkung gegen Staphylokokken und andere Bakterien. Er ließ die Krankheitserreger in Glasgefäßen auf einem Nährboden (Agar, ein geliertes Polysaccharid aus Algen) wachsen und trug dann die zu testenden Substanzen auf. Als er einmal vergaß, einige der Proben nach Gebrauch rechtzeitig zu entsorgen, verschimmelten sie ihm. Er sah genauer hin und bemerkte etwas Erstaunliches: In der Umgebung des Schimmelpilzes (Penicillium notatum; Pinselpilz) war eine Zone, wo die Bakterien nicht wuchsen (Hemmhof). Offenbar hatte der Schimmelpilz eine Substanz abgesondert, die den Bakterien arg zusetzte. Er gab der noch unbekannten Substanz auch einen Namen und nannte sie Penicillin. 

    Pinselpilz (Penicillium): Die Sporen sind perlschnurartig auf den verzweigten Trägerzellen angeordnet, wodurch der Eindruck eines Pinsels entsteht. Quelle: http://www.uoguelph.ca/

    Zunächst war die Skepsis in wissenschaftlichen Kreisen groß. Denn bisher hatten alle Substanzen, die gegen Bakterien wirksam waren, auch das gesunde menschliche Körpergewebe angegriffen.

    Fleming, seit 1929 Professor für Bakteriologie an der Londoner Universität ging der Sache aber weiter nach und konnte schließlich durch Untersuchungen mit weißen Blutkörperchen (Leukozyten) nachweisen, daß Penicillin für den Menschen vollkommen ungiftig ist. Im Gegensatz zu den 1932 gefundenen bakteriostatischen Sulfonamiden, die das bakterielle Wachstum lediglich hemmten, wirkte Penicillin bakterizid, tötete also die Balkterien ab.

    Flemimg beschrieb die Einsatzmöglichkeiten des Penicillins bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen, doch dafür mußte man die Substanz erst einmal aus dem Schimmelpilz isolieren. Ansonsten waren durch Verunreinigungen schwerste Nebenwirkungen, wie zum Beispiel ein allergischer Schock zu befürchten.

    Die Isolierung des Penicillins gelang jedoch erst im Jahre 1940 einer Gruppe von britischen Wissenschaftlern in Oxford unter Howard Florey und Ernst Chain. Nach ersten medizinischen Versuchen an Mäusen wagte man 1941 die ersten klinischen Tests, welche sehr erfolgreich verliefen. Zunächst stand nur sehr wenig von der kostbaren Substanz zur Verfügung, so daß man sie sogar, soweit möglich, aus dem Urin der behandelten Patienten zurückgewann.

    Als es aber in den USA gelang eine neue Penicillium-Art  zu züchten (Penicillium chrysogenum), die wesentlich mehr Penicillin produzieren konnte, wurde eine großtechnische Herstellung möglich. So konnte das neue Medikament schon im 2.Weltkrieg vielen verletzten Soldaten das Leben retten. 

    Der Siegeszug des Penicillins hatte begonnen und damit die große Zeit der Antibiotika! Im Jahre 1945, nach Kriegsende, erhielten  Fleming, Chain und Florey für ihre Verdienste bei der Entdeckung des Penicillins gemeinsam den Nobelpreis für Medizin! 

    Wirkweise und Anwendung

    Penicillin wirkt nur auf Bakterien und nicht auf menschliche und tierische Zellen, weil es in einen Stoffwechselprozeß eingreift, der nur bei Bakterien vorkommt. Bakterienzellen sind im Aufbau vergleichsweise urtümlich: Sie besitzen keinen Zellkern und keine klar erkennbaren inneren Strukturen, ihre Zellmembran ist anders aufgebaut, und sie verfügen über eine mechanisch sehr stabile Zellwand als Außenhülle.

    Penicillin stört den Aufbau dieser für die Stabilität des Bakteriums entscheidenden Zellwand. Um zu verstehen wie, müssen wir uns den Ablauf der Zellwandsynthese kurz näher ansehen:

    N-Acetylmuramin (NAM), ein Aminozucker, wird mit einem kurzen Oligopeptid (aus mehreren Aminosäuren) enzymatisch verknüpft. Dann wird an das NAM ein weiterer Zucker angehängt, das N-Acetylglucosamin (NAG). Die so gebildeten Bausteine werden durch die Zellmembran aus dem Bakterieninneren herausgeschleust (Translokation) und danach zu einer langen Zuckerkette mit seitlich abstehenden Oligopeptiden verbunden. Ein weiteres Enzym (Peptidase, verknüpft Peptide) sorgt dann für eine Quervernetzung über die Oligopeptide. Das Ergebnis ist Peptidoglykan, eine netzartige Struktur mit hoher Zugfestigkeit (Mureinsacculus). Das Penicillin verhindert nun den letzten Schritt des Zellwandaufbaus durch Bindung an die Peptidase und verhindert so die Quervernetzung. Die Bakterienzellwand bleibt unfertig und das Bakterium platzt.

    Andere Antibiotika, die später entwickelt wurden wirken entweder genauso, wenn sie wie die Cephalosporine den Penicillinen ähneln, oder sie greifen in andere Schritte des Zellwandaufbaus ein. Es gibt aber auch Antibiotika mit völlig anderen Wirkungsmechanismen. Einige hemmen die Funktion der bakteriellen DNA (Desoxyribonukleinsäure, Trägerin der Erbinformation), andere stören die genetisch gesteuerte Proteinbiosynthese.

    Penicillin wirkt nur bei Bakterien, die wachsen oder sich gerade teilen, denn diese müssen dabei neues Zellwandmaterial bilden.  Schon ausgereifte („erwachsene“) Bakterien bleiben dagegen unbehelligt, da ihre (vorläufig) fertige Zellwand für das Penicillin einfach keinen Angriffspunkt bietet. Mit dem Einsetzen des nächsten Zellteilungs- und Vermehrungszyklus sieht das jedoch ganz anders aus, denn jetzt muß wieder neue Zellwand aufgebaut werden. Die Bakterien sind in dieser Phase penicillinempfindlich und sterben ab. Penicillin muß daher – wie andere Antibiotika auch – auch nach Abklingen der Symptome noch eine gewisse Zeit weiter gegeben werden, um auch wirklich alle Bakterien zu „erwischen“.

    Die Patienten dürfen neben dem Penicillin gleichzeitig keine weiteren Antibiotika einnehmen, denn es wirkt ja nur, wenn die Bakterien auch wachsen und sich teilen. 

    Bakterienzellwand bei grampositiven und gramnegativen Bakterien Quelle: Sigma-Aldrich

    Bevor man Penicillin als Antibiotikum verabreicht, sollte genau geklärt werden, um welchen bakteriellen Erreger es sich handelt. Penicillin wirkt nicht gegen gramnegative Bakterien, da diese über eine zusätzliche äußere Membran (Lipiddoppelschicht) verfügen, die sie vor Angriffen auf den Mureinsacculus schützt. Daher ist der Einsatz von Penicillin nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien wirken aber abgewandelte Penicilline, wie zum Beispiel Aminopenicilline (Ampicillin). 

    Exkurs Gramfärbung: Die Gramfärbung ist ein Verfahren zur Darstellung von Bakterien in der Lichtmikroskopie. Nach ihrem Färbeverhalten werden grampositive und gramnegative Bakterien unterschieden. Gentianaviolett, ein Triphenylmethanfarbstoff (Anilin-Farbstoff) bildet mit Jod (Lugolsche Lösung) Komplexe. Diese blauen Farbstoffkomplexe können mit Alkohol (96%) nur aus bakteriellen Zellwänden mit einer Schicht Peptidoglykan herausgelöst werden (gramnegative Bakterien). Enthält die Zellwand eines Bakteriums jedoch mehrere Schichten Peptidoglykan, so gelingt das nicht mehr, denn der Farbstoffkomplex sitzt zwischen den Peptidoglykanschichten fest. Die farblos gebliebenen gramnegativen Bakterien lassen sich mit Fuchsin (auch ein Triphenylmethanfarbstoff) rot anfärben (Gegenfärbung).  

    Leider erlangten mittlerweile immer mehr Bakterien, infolge evolutionärer Anpassung, die Fähigkeit  Penicilline enzymatisch abzubauen. Diese Resistenzentwicklung gefährdet den Therapieerfolg und erzwingt so eine ständige Neuentwicklung von Antibiotika. Darüber hinaus gibt es viele Kreuzresistenzen: Bakterien die penicillinresistent geworden sind, können sich auch erfolgreich gegen andere Antibiotika mit ähnlichem Wirkungsmechanismus (Cephalosporine) wehren. Resistenzen entstehen durch Mutationen und werden weiter vererbt. Durch Genaustausch können die Gene (Erbanlagen) für die Resistenzen aber auch direkt an andere, bisher nichtresistente Bakterien weitergegeben werden. Das geschieht sogar über die Grenzen verschiedener Bakterienstämme hinweg. 

    Nebenwirkungen

    Trotz ihrer prinzipiell guten Verträglichkeit kommt es bei Penicillinen immer wieder zu schweren Nebenwirkungen, vor allem dann, wenn wenn eine Penicillinallergie vorliegt. Das ist immerhin bei jedem 7000ten Patienten so! Die Auswirkungen der allergischen Reaktion können relativ harmlos bleiben (leichte Hautrötung, Hautausschlag), aber auch lebensbedrohlich werden (anaphylaktischer Schock mit Kreislaufversagen). Bei einer Penicillinalergie muß deshalb unbedingt auf andere Antibiotika ausgewichen werden.

    Wie alle anderen Antibiotika auch, wirkt Penicillin leider nicht nur gegen krankeitserregende Bakterien, sondern auch gegen die Bakterien der Darmflora. Diese bunte Mischung verschiedenster Bakterien unterstützt die Verdauungsvorgänge, produziert Vitamine (B1, B2, B6, B12 und K) und hilft dem Immunsystem bei der Abwehr von krankmachenden Bakterien oder Pilzen, welche sich wegen der starken Nahrungskonkurrenz durch die bakterielle Darmflora nur in bescheidenem Ausmaß vermehren können. Eine Schädigung der Darmflora kann zu Durchfällen führen, aber auch, was noch viel gefährlicher ist, zur unkontrollierten Vermehrung von Pilzen oder penicillinresistenten, krankheitserregenden Bakterien. Pilze sind generell unempfindlich gegenüber Penicillin, da ihre Zellen in ihrem Aufbau denen von Menschen und Tieren gleichen! Nur allzuoft stellt sich daher nach einer erfolgreichen Antibiotikabehandlung eine Pilzinfektion ein, die dann mit speziellen Antimykotika (Antipilzmittel) zu behandeln ist. Abhilfe bei diesen Problemen kann die Gabe von sogenannten Probiotika schaffen, die gefriergetrocknete, aber noch lebensfähige für die Darmflora typische Bakterien enthalten (Omniflora, Perenterol u.a.m.). Dadurch erholt sich die Darmflora nach Antibiotikagabe wieder schneller. 

    Jens Christian Heuer  

    Quellen: Wikipedia, Deutsches Ärzteblatt, Mutschler Arzneimittelwirkungen

     
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