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  • jenschristianheuer 23:15 am 9. March 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Arthritis, , Cholecalciferol, Elena Goleva, Entzündungen, Kinase, Krebs, MAPK, MPK1, National Jewish Health, Parathormon, Signalstoff, Vitamin D   

    Vitamin D gegen Enzündungen

    Vitamin D (Cholecalciferol hat vielfältige Wirkungen. Am bekanntesten ist die Förderung des Knochenaufbaus über eine Erhöhung der Calcium- und Phosphatresorption im Darm und eine Hemmung der Parathormonsynthese in den Nebenschilddrüsen (Parathormon aktiviert indirekt die knochenabbauenden Osteoklasten und erhöht so den Calciumspiegel im Blut). Von großer Bedeutung ist aber auch die Regulation der Immunabwehr durch Vitamin D. Aktive Makrophagen (Fresszellen) schütten Vitamin D aus, um sich zu bremsen. Die Ausschüttungen von entzündungsfördernden Signalstoffen (Entzündungsmediatoren) bleibt im Rahmen und eine überschiessende Immunantwort wird verhindert. Deshalb ist zuwenig Vitamin D ein Risikofaktor für chronische entzündliche (Autoimmun)Erkrankungen wie Arthritis, Asthma, Morbus Crohn, Diabetes und Multiple Sklerose. Vitamin D kontrolliert darüber hinaus auch das Wachstum und die Differenzierung der Zellen. Zusammen mit dem antientzündlichen Effekt ist dies wahrscheinlich der Grund für die vorbeugende Wirkung des Vitamin D gegen verschiedene Krebserkrankungen (Brust, Darm, Bauchspeicheldrüse, Blut, Niere, Eierstöcke). Interessanterweise spielen dabei ja tatsächlich sehr häufig chronisch entzündliche Vorerkrankungen eine wichtige Rolle in der Krankengeschichte, wie z.B. bei Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs!

     

    Prof. Elena Goleva, Strukturmodell von Cholecalciferol (Vitamin D3) Quellen: National Jewish Health, Vitalstoff Journal (verändert)

    Ein internationales Wissenschaftlerteam der National Jewish Health Stiftung (Denver, USA) um Elena Goleva hat nun den genauen Mechanismus der antientzündlichen Wirkung des Vitamin D entschlüsselt (Vitamin D Inhibits Monocyte/Macrophage Proinflammatory Cytokine Production by Targeting MAPK Phosphatase-1,Yong Zhang, Donald Y. M. Leung, Brittany N. Richers, Yusen Liu, Linda K. Remigio, David W. Riches and Elena Golev, The Journal of Immunology, 1. März 2012). Die Wissenschaftler gaben menschlichen Makrophagen ein Lipopolysaccharid (LPS) aus Bakterienzellwänden, welches eine Immunantwort auslöst. Die aktivierten Makrophagen schütteten Entzündungsmediatoren wie IL-6 (IL=Interleukin) und TNF-Alpha (TNF= Tumornekrosefaktor) aus. Zuvor hatten  die Makrophagen jedoch noch unterschiedliche Mengen an Vitamin D bekommen, wobei ein Teil  zu Vergleichszwecken nicht mit dem Vitamin versorgt wurde.
    Die Makrophagen ohne oder mit wenig Vitamin D zeigten eine normale Immunantwort. Die Makrophagen mit einer höheren Dosis an Vitamin D schütteten jedoch nur wenig von den Entzündungsmediatoren IL-6 und TNF-Alpha aus. Sie zeigten eine deutlich reduzierte Immunantwort!

    Makrophagen einer Maus. Eine davon hat Plasmaaustülpungen (Pseudopodien) ausgebildet um Fremdstoffe zu umfließen, aufzunehmen und zu „verdauen“. Quelle: Wikipedia

    Vitamin D bindet an einen Rezeptor im Zellinneren (VDR) und der dabei entstandene Vitamin D – Rezeptor-Komplex (VDRC) bindet im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA (VDRE=Vitamin D Response Elements), wodurch verschiedene Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

    Die Wissenschaftler entdeckten nun ein neues VDRE, das ein Gen (MPK1) für die Proteinbiosynthese des Enzyms MAPK (Mitogen Aktivierte Proteinkinase)-Phosphatase einschaltet. Kinasen sind Enzyme die andere Enzyme aktivieren, indem sie diese phosphorylieren, also eine Phosphatgruppe über eine energiereiche Bindung anhängen. MAPK ist an wichtigen Signalwegen der Steuerung des Zellwachstums (z.B. von Immunzellen über Mitogene, welche als Signalstoffe die Zellteilung anregen) und der Immunantwort über Entzündungsmediatoren (Interleukine, Cytokine, TNF usw.) beteiligt. Die Signalwege laufen von außerhalb nach innerhalb der Zelle, wobei ein Kinase-Enzym das jeweils nächste durch Phosphorylierung aktiviert (Reaktionskaskade). Den Anfang macht immer ein Signalstoff, der an einen Rezeptor in der Zellmembran bindet. Der Rezeptor verformt sich und aktiviert dann die erste Kinase des Signalwegs oder ist selber diese erste Kinase. Die MAPK-Phosphatase unterbricht alle diese Signalwege, denn sie spaltet die Phosphatgruppen wieder ab und deaktiviert dadurch die Kinasen.

    Indem Vitamin D die Proteinsynthese der MAPK-Phosphatase über das Anschalten des Gens MPK1 anregt, wird der Signalweg für die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren teilweise unterbrochen und die Entzündungsreaktion heruntergefahren. Das erklärt die abgeschwächte Reaktion der Makrophagen auf das in den Experimenten zugesetzte bakterielle Lipopolysaccharid (LPS).

    Das Anschalten des MPK1-Gens konnten die Wissenschaftler auch auf molekularer Ebene eindrucksvoll bestätigen. Im Bereich des Vitamin D Response Elements (VDRE) waren die Histonproteine der DNA verstärkt acetyliert, ein Zeichen für aktive Gene. Die DNA ist auf den Histonen aufgewickelt, wie ein Kabel um mehrere Spulen hintereinander. Ein Ablesen der Gene ist nur dann möglich, wenn die Wickelung der DNA durch die Acetylierung der Histone gelockert ist. Eine weitere Bestätigung lieferte die Untersuchung mit Makrophagen aus dem Knochenmark von Mäusen. Bei speziell gezüchteten Tieren ohne das MPK1- Gen funktionierte die Hemmung der Entzündungsreaktion durch Vitamin D nicht. Bei Tieren, die über das gen verfügten klappte es dagegen genau so gut wie bei den versuchen mit Makrophagen vom Menschen.

    Ein Mangel an Vitamin D ist weitverbreitet.Rund 1 Milliarde Menschen sind mindestens davon betroffen. Da zuwenig Vitamin D inzwischen ein gesicherter Risikofaktor für entzündliche Erkrankungen und Krebs ist, wären routinemäßige Kontrollen des Blutspiegels und ggf. eine Substitution von Vitamin D sehr wünschenswert.  Darüber hinaus bietet das Vitamin eine vielversprechende zusätzliche Therapieoption bei diesen Erkrankungen.

    Jens Christian Heuer

    Quellen: The Journal of Immunology, National Jewish Health ABDA-Datenbank, Wikipedia

     
  • jenschristianheuer 19:53 am 16. January 2012 Permalink | Antworten
    Tags: Agonist, Antagonist, Rezeptor, Schlüssel-Schloss-Prinzip, Signalstoff   

    Rezeptoren 

    Die meisten Arzneimittel wirken über Rezeptoren. Das sind Strukturen, die normalerweise auf körpereigene Signalstoffe (Hormone, Neurotransmitter) oder auf Außenreize (Rezeptoren der Sinnesorgane) ansprechen, aber eben auch auf Arzneistoffe, welche den Signalstoffen ähneln. Rezeptoren sind wie die Enzyme kompliziert aufgebaute Proteine (Eiweißmoleküle) mit einer Art Tasche als speziellen Bindungsstelle. Sie sind am häufigsten in den  Zellmembranen zu finden, oft aber auch im  Zellplasma oder im Zellkern. Die Tasche ist sogeformt, daß jeweils nur ein ganz bestimmtes, meist viel kleineres Molekül (der Signalstoff) genau hineinpasst, ähnlich wie ein Schlüssel in ein Schloss (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Der passende Schlüssel wird Agonist (Handelnder, „Spieler“)genannt, weil er über eine Verformung des Rezeptormoleküls direkt oder indirekt (über weitere Zwischenschritte) die Wirkung auslöst. 

    Schlüssel-Schloss-Prinzip Quelle: Wikipedia

    Substanzen, die dem Agonisten ähneln, aber nicht genau passen können die Tasche des Rezeptormoleküls blockieren, ohne eine Verformung und damit eine Wirkung auszulösen. Diese sogenannten Antagonisten (Gegenhandelnder, „Gegenspieler“) konkurrieren mit den Agonisten um dieselbe Rezeptorbindungsstelle und heben, wenn sie die Bindungsstelle besetzen, die Wirkung des Agonisten auf.

    Kompetitive und nichtkompetitive Hemmung: Die kompetitive Hemmung eines Agonisten ist reversibel, denn sie lässt sich durch eine erhöhte Konzentration desselben wieder aufheben, erkennbar an der Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve (blaue Kurve). Die nichtkompetitive Hemmung ist dagegen irreversibel. Sie vermindert  die  maximale Wirkung des Agonisten dauerhaft oder zumindest solange wie keine neuen Rezeptoren nachgebildet werden (rote Kurve). Bei Konzentrations-Wirkungs-Kurven wird die Konzentration auf der x-Achse logarithmisch aufgetragen. Quelle: Wikipedia

    Ist die Bindung des Antagonisten an den Rezeptor reversibel, dann überwiegt entweder der agonistische oder der antagonistische Effekt, je nachdem in welchem Konzentrationsverhältnis Agonist und Antagonist vorliegen. Die Blockade durch einen Antagonisten kann dann durch die erhöhte Zufuhr des Agonisten wieder aufgehoben werden. Ist die Bindung zwischen Antagonist und Rezeptor dauerhaft, also irreversibel, dann gelingt das nicht mehr.

    Jens Christian Heuer

     
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